洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的间变性淋巴制造酶阳性患者安全有效吗?

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%-85%。在NSCLC患者中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的比例大约为3%~5%,东方人群约为4.1%,欧美人群约为2.5%,中国高达5.3%,突变发生率低,但这部分患者使用靶向药后临床获益时间长。克唑替尼(Crizotinib)是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向药物,治疗后ORR可达到60%以上,PFS可达8~10个月,2011年8月26日被FDA批准治疗ALK阳性晚期NSCLC.Crizotinib之后,FDA又先后批准了3款ALK抑制剂上市(Ceritinib、Alectinib、Brigatinib),为Crizotinib耐药的ALK阳性患者提供了新的用药选择。尽管大多数患者从ALK抑制剂中获得临床益处,但治疗可能因耐药性出现而失败,同时由于难以穿过血脑屏障,导致药物对产生中枢神经系统转移的患者的疗效有限。寻找ALK抑制剂耐药机制,发掘新的ALK靶向治疗药物成为新的研究方向。随着二代测序(NGS)的发展,ALK耐药机制逐渐明确,主要有两种,一种是非ALK依赖型,主要有旁路激活或者下游通路活化(如KRAS突变)和组织学类型转化(如小细胞癌转化、上皮-间质转化、肉瘤样癌);另一种是ALK依赖型,主要有ALK拷贝数增加和ALK激酶域突变。

  洛拉替尼是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,对各种ALK耐药突变有疗效,还对血脑屏障有较好的通透性,对脑转移病灶具有潜在控制效果。2021年3月3日,美国FDA批准洛拉替尼扩展适应症——用于一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者,为ALK阳性初治患者带来更多的治疗选择,目前洛拉替尼在中国人群中的有效性和安全性尚未可知。

  本研究报道的是一项正在进行的Ⅱ期、开放标签研究,109名入组患者全部来自中国。入组患者分成两个队列。队列1:既往仅接受过Crizotinib一种靶向药治疗的患者(N=67),队列2:接受过其他除Crizotinib的ALK靶向药,无论是否接受过Crizotinib治疗均可入组此队列(N=42)。主要研究终点是独立影像学委员会(ICR)根据RECIST标准确定队列1中的客观缓解(OR),包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR)。次要研究终点则包括队列2的OR;以及两个队列的持续缓解时间(DoR)、颅内OR及DoR、PFS.

  研究数据显示:

  一、洛拉替尼对接受一代/二代ALK靶向药耐药的患者具有持久的肿瘤缓解效果

  1. 队列1

  仅接受过Crizotinib的患者接受洛拉替尼的客观缓解率(ORR)达到了70.1%,其中8例(11.9%)达到CR,39例(58.2%)达到PR.中位DoR和中位PFS尚未达到。

  2. 队列2

  洛拉替尼治疗其他二代ALK靶向药耐药的患者ORR为47.6%,其中2例(4.8%)达到CR,18例(42.9%)达到PR,6例(14.3%)达到疾病稳定(SD)。PFS为5.6月,12个月PFS率为34.2%,表明洛拉替尼对既往接受多种ALK靶向药的患者,仍有一定的缓解作用。

  二、洛拉替尼对脑转移病灶有显着的长期缓解效果

  在基线存在脑转移的中国患者中,队列1有29名患者(80.6%)通过洛拉替尼实现了客观的颅内缓解,CR率高达53%;队列2有10名(47.6%),CR率达到28.6%,且中位缓解持续时间均未达到。得益于洛拉替尼很好的血脑屏障穿透特性,无论对于Crizotinib耐药,还是接受Crizotinib和另一种靶向药的治疗后进展的患者,洛拉替尼对颅内病灶具有显着的控制效果。

  三、洛拉替尼的安全性

  高脂血症是常见的治疗相关不良事件,发生率高达90%;有9名患者(8.3%)出现了严重不良事件,但3-4级毒副反应并不严重。

  综上所述,对于中国ALK突变晚期非小细胞肺癌患者,洛拉替尼强大且持久的反应和颅内缓解率以及良好的耐药性,为其用于ALK靶向药耐药的临床情况奠定了基础。

  2022年4月,美国癌症研究学会(AACR)主办的2022 AACR肿瘤年会更新了洛拉替尼 Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新结果,CROWN研究是一项比较了Crizotinib和洛拉替尼两款ALK靶向药一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效及安全性的临床研究。结果表明,截止至2021年9月20日,全组中位随访时间为36.7个月,超过三年,然而洛拉替尼组PFS结果仍未达到,三年PFS率高达63.5%,颅内完全缓解率超72%,而Crizotinib组的中位PFS为9.3个月。基线有脑转移的患者,两组中位PFS分别为7.2个月和未达到,HR=0.21;无脑转移的患者,两组中位PFS分别为11.0个月和未达到,HR=0.292.

  目前临床上已有多种可供选择的ALK抑制剂,但接受ALK抑制剂后仍会出现脑转移、耐药问题。两项研究表明,洛拉替尼在接受多种其他ALK抑制剂治疗耐药之后,还能产生疗效,治疗脑转移的效果也很明显,为ALK阳性患者带来了更丰富的治疗选择,进一步提高治疗效果。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)可以治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者?

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