ALK肺癌药物CERITINIBCeritinib减量后会更好吗?

在EGFR突变之外,间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase ,ALK)融合基因是又一个备受关注的靶点,也是临床需要特别重视的肺癌突变类型之一。ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为 3%~7 %,东西方人群发生率没有显着差异。目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼,PROFILE 1014研究证实,与标准含铂化疗相比,克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间。

  但是,克唑替尼一线治疗后进展是大多数患者难逃的宿命,多在治疗1年左右出现继发耐药。而下一代ALK抑制剂的陆续登场,为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“弹药”。塞瑞替尼(Ceritinib)是第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI),体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。ASCEND系列大型临床研究证实,塞瑞替尼治疗克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC,疗效明显优于化疗,安全性良好,因此得到美国FDA和欧洲EMA批准上市。随后,在ASCEND-4研究的推动下,2017年塞瑞替尼获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应症。2017年,塞瑞替尼被国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)纳入优先审评,进入中国上市快车道。2018年5月31日正式在国内获批。

  ASCEND-4:塞瑞替尼一线治疗ALK阳性肺癌

  ASCEND-4研究是一项开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验,基于ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后线治疗的优势,研究者更进一步,设计了这项塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的研究。因此,ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型。该研究涉及28个国家,134个中心,2013年至2015年纳入376例患者,1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗(顺铂/卡铂+培美曲塞),两组分别有189例和187例。研究的主要终点是无进展生存(PFS)。

  塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩,中位PFS为16.6个月(95%CI:12.6-27.2),远超化疗组的8.1个月(95%CI 5.8-11.1),风险比HR=0.55(P<0.00001)。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高,而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效,对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者,第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%,颅内临床获益率达86.4%,颅内中位持续缓解时间16.6个月。

  ASCEND-8——一项“扭转乾坤”的Ⅰ期研究

  ASCEND-4研究中,ALK+ NSCLC患者空腹服用塞瑞替尼750 mg/d被证实有效,同时,ALK+ NSCLC患者空腹服用塞瑞替尼750 mg/d时常见GI不良反应,如:腹泻,恶心,呕吐。先前研究表明,塞瑞替尼随餐服用可使患者体内血药浓度增加。为进一步探索塞瑞替尼更安全有效的使用方法及剂量,韩国学者开展了多中心、随机、对照Ⅰ期临床研究ASCEND-8研究。该研究纳入全球24个国家共267例ⅢB/Ⅳ期ALK+ NSCLC患者,随机分组后分别给予塞瑞替尼450 mg/d随餐、塞瑞替尼600 mg/d随餐、塞瑞替尼750 mg/d空腹治疗。旨在评估ALK+ NSCLC患者中塞瑞替尼450 mg或600 mg随餐服用与750mg空腹服用相比的血药浓度与耐受性,以及疗效与安全性。截止2021年7月,所有患者中位随访时间14.3个月。

  ASCEND-8初步研究结果均达预期

  450 mg随餐组血药浓度与750 mg空腹组相当,且GI耐受性明显改善。第一部分结果显示,450 mg 随餐服用组与750 mg空腹服用组相比,曲线下面积(AUC) 0-24 h和Cmax值相当。提示两者稳态血药浓度相当。更新的安全性数据来自对所有患者的评估。数据显示,塞瑞替尼450 mg随餐组患者的GI毒性主要为1级;与另外两组比,2级不良反应减半;仅有一例3级腹泻,余无3/4级不良事件报告。450 mg随餐组中,无患者因腹泻、恶心、呕吐导致研究药物停药,仅有小部分患者因GI不良反应致剂量调整或暂停用药。

  除了消化道不良反应明显降低之外,更让人欣喜的是,BIRC评估的缓解持续时间(DOR)与无进展生存期(PFS)数据提示,塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比相当,而患者依从性更好,有更多获益的趋势。综合ASCEND-8研究目前的结果,塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比,稳态血药浓度相当,药物减量与间断频率更低,相对剂量强度更高。更为重要的是,GI不良事件频率和严重程度均更低。此外,塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比,有疗效获益进一步增加的趋势。研究讨论:优化服药方案可能使塞瑞替尼大有“用武之地”高活性,高GI不良反应曾是塞瑞替尼750mg空腹给药的临床使用特点。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:塞瑞替尼/色瑞替尼(CERITINIB)对严重肺癌脑转移患者显示的疗效突出?

  更多药品详情请访问 塞瑞替尼

本文来自网络,不代表吉康旅海外医疗立场,转载请注明出处:http://www.jkl6.com/ypzx/281333.html
返回顶部