吉非替尼片英文名称一次，患者只能吞咽液体片剂

【极智药名】通用名：吉非替尼片

英文名：

汉语拼音：片

【格致成分】本品主要成分为吉非替尼。

化学名：N-(3--4-)-7--6-(3-)-4-

分子式：

模块：446.90

辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、胃溶性薄膜包衣预混料。胃溶性薄膜包衣预混料由：聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、磷脂（大豆卵磷脂）

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后呈白色或类白色。

【适应症】本品为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）伴敏感表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的患者（见【注意事项】）。

【规格】0.25g.

【用法用量】吉非替尼的推荐剂量为（1片），每日一次，口服，空腹或随餐服用，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果错过了一剂吉非替尼，应在患者记起时立即服用。如果距离下一次服药不到 12 小时，患者不应服用错过的药物。患者不应服用双倍剂量（一次两剂）以弥补错过的剂量。

当不能服用整片时，例如患者只能吞服液体，可以将片剂分散在水中。片剂应分散在半杯饮用水（非碳酸饮料）中，不要压碎，搅拌至完全分散（约15分钟），立即饮用液体。用半杯水冲洗杯子并喝下乳液。也可以通过鼻胃管给予。

因药物不良反应调整剂量

对于出现以下任何情况的患者，应暂停吉非替尼给药（最长 14 天）：肺部疾病症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作或恶化； NCI 2 级或更高的 ALT 或升高的 AST； NCI 3级或更高级别的腹泻；

严重眼病或眼病恶化（包括角膜炎）的体征和症状； NCI 3 级或更高级别的皮肤反应

吉非替尼剂量治疗可在不良反应完全缓解或降至NCI 1级后重新开始。

以下情况需要永久停止吉非替尼治疗（见【注意事项】）：、确诊间质性肺病（ILD）；严重的肝损伤；胃肠道穿孔；

角膜溃疡性角膜炎；药物相互作用剂量调整的强诱导剂

如果没有发生严重的药物不良反应，吉非替尼的日剂量可以增加至，在停用强效诱导剂后 7 天并重新开始吉非替尼给药 [参见 I 药物相互作用]，药物生成动力学 L)。

抑制剂

强效抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）可降低吉非替尼的代谢并增加其血浆浓度。当吉非替尼与强抑制剂合用时，应监测不良反应（见I药物相互作用]）。

肝功能损害

由于肝硬化（Pugh B 或 C）导致中度至重度肝功能不全的患者，吉非替尼的血浆浓度增加。

应密切监测这些患者的不良事件。在因肝转移而导致天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、碱性磷酸酶或胆红素升高的患者中，未观察到血浆浓度增加（参见[药代动力学1、I 注意事项]）。

肾损伤

肌酐清除率 > 20ml/min 的肾功能不全患者无需调整剂量。由于肌酐清除率≤20 ml/min 患者的数据有限，因此应谨慎对待这些患者（见 I 药代动力学}。

[极智不良反应]的安全性概况

最常见（发生率 >20%）的药物不良反应 (ADR) 是腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），通常在服药后的第一个月内出现，并且通常在可逆的。大约 10% 的患者发生严重的药物不良反应（根据美国国家癌症研究所 (NCI) 常见毒性标准 [CTC] 为 3 级或 4 级）。大约 3% 的患者因 ADR 而停止治疗。

在接受吉非替尼治疗的 2462 名患者中，1.3% 出现 ILD 或 ILD 样药物不良反应（例如，肺部浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或肺纤维化），其中，0.7%为3级或以上，3例

致命的不良反应。这些研究排除了有间质性肺病史、药物性间质性病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎或有临床意义的活动性间质性肺病史的患者。

不良事件列表

表 1 列出了临床试验和上市后报告的安全性概况，并根据四川临床试验和上市后汇总数据集中报告的阶段细分了相关不良反应的频率-营销。不良事件的发生率。频率分类未考虑对照组报告的不良事件发生率或研究人员判断与研究药物的关联。与实验室检查异常相关的不良反应发生率是基于患者相关实验室指标与基线相比有 2 个或更多 CTC 等级的变化。

每个身体系统的不良反应按频率降序排列。不良反应发生率定义为：非常常见：10% 常见：1% 和

*此事件可能与吉非替尼的其他干燥反应（主要是皮肤干燥反应）同时发生。 **包括肝功能衰竭的病例报告，其中一些是致命的。

***皮肤血管炎和出血性膀胱炎的发生率无法根据 II 期临床研究计算，因为在这些可能观察到相关事件的临床研究中没有报告此类不良反应。因此，这些事件的发生率是根据欧盟委员会指南（2009 年 9 月）推断的，假设单药临床研究中报告了 3 种此类不良事件。

间质性肺病

在一项双盲四川临床研究 (ISEL) 中，将吉非替尼加最佳支持治疗 (BSC) 与安慰剂加 BSC 进行比较，研究对象为既往接受过一到两次化疗方案且近期局部晚期无反应或不耐受的患者在 C（1692 名患者）中，间质性肺疾病类型事件的发生率在总人群中相似，在两个治疗组中约为 1%。绝大多数报告的间质性肺病类型事件来自亚洲人群，接受吉非替尼或安慰剂的亚裔患者间质性肺病的发生率相似，分别约为 3% 和 4%。一个间质性肺病类型的事件导致一名接受安慰剂治疗的患者死亡。

在日本的一项上市后药物监测研究（3350 名患者）中，接受吉非替尼治疗的患者报告的间质性肺疾病类事件发生率为 5.8%。

一项针对日本非小细胞肺癌患者的流行病学病例对照研究，随访时间为 1 至 2 周

间质性肺病累积发病率的原始数据（未根据患者特征的不平衡进行调整），接受吉非替尼的患者为 4.0%，接受化疗的患者为 2.1%；与化疗相比，吉非替尼治疗间质性肺病的调整优势比为 3.2（95% 置信区间 1.9-5.4)。间质性肺病的风险增加吉非替尼相对于化疗的肺部疾病，主要发生在治疗的前 4 周（调整优势比 3.8，95 % CI 为 1.9-7.7)，并且此后的相对风险较低（调整后的优势比为 2.5，95% CI 为 7) @1.1-5.8)。

在一项比较吉非替尼与卡铂/紫杉醇双联化疗用于一线治疗选择性晚期亚洲患者（1217 例）的阶段开放临床试验中，ILD 类事件的发生率为 2.6%非替尼治疗组和卡铂/紫杉醇治疗组1.4%。在本临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生 1 例 ILD 型事件，0.5%，卡铂/紫杉醇治疗组发生 4 例，2.2%。

【吉芝禁忌】已知对本品活性物质或任何辅料有严重过敏反应者。

【吉非替尼注意事项】在考虑使用吉非替尼治疗晚期或转移性患者时，应对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。吉非替尼推荐用于已确定 EGFR 基因致敏突变的患者。如果肿瘤标本无法评估，则可以使用从血液（血浆）标本中获得的循环肿瘤DNA（ ）。

仅使用经证明可用于确定肿瘤或 EGFR 突变状态的检测方法，并且检测方法必须稳健、可靠且敏感，以避免出现假阴性或假阳性检测结果。

间质性肺病

在接受吉非替尼的患者中观察到间质性肺病，报告有急性发作和致命病例（见不良反应）。如果患者的呼吸道症状恶化，如呼吸困难、咳嗽和发烧，应中断吉非替尼治疗并立即进行检查。确诊间质性肺病后，应停用吉非替尼并给予相应治疗。

在日本的一项流行病学病例对照研究中，对 3159 名接受吉非替尼或化疗的非小细胞肺癌患者进行了为期 12 周的随访，并确定了以下发展为间质性肺疾病的高危因素 危险因素（无论是否患者接受吉非替尼或化疗）吸烟、体能状态差（PS≥2)、CT扫描正常肺组织覆盖率≤50%、距离诊断时间短（

吸烟，CT扫描显示正常肺组织减少≤50%，既往存在间质性肺炎，年龄较大（≥65岁），病灶与胸膜粘连（≥50%）。

肝毒性

已观察到肝功能检查异常（包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高和胆红素升高）（现为 [不良反应 1]），偶尔表现为肝炎。有个别关于肝功能衰竭的报告，其中一些是致命的。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻度至中度升高的患者应谨慎使用吉非替尼。如果肝转氨酶升高恶化，应考虑停药。

严重的持续性腹泻

严重或持续的腹泻、恶心或呕吐会导致厌食，应立即就医，因为这些症状可能间接导致脱水。这些症状应根据临床指征进行管理。

胃肠穿孔

取点我在思维中心中心持有尚氏学习障碍的报告，涉案人员姓名，所以涉案人员姓名包括他的风脑网（1，服用酶类物质时，非-类固醇）抗炎特性、消化道基础疾病、全烯、年龄、吸烟史、毛孔保持部位肠转移）。

眼部症状

如果患者出现角膜衰竭的症状或体征（例如，急性或加重：眼部炎症、流泪、光敏性、视力模糊、眼球末端和/或有限发红），应立即转诊至眼科医生。

如果诊断为鼻炎，应中断吉非替尼治疗；如果症状没有改善，或者在第一剂吉非替尼期间出现耐药症状，应考虑使用耐水性终末吉非替尼。替尼疗法。

大疱性剥脱性皮肤病

已有关于人类绝症的报道，包括中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑综合征和接受吉非替尼治疗的患者。在接受吉替尼治疗的 2462 名患者中，2 名 (0.08%) 患者报告了多形性红斑和箱形皮炎。如果患者出现严重的大疱、水疱或脱皮症状，应中断吉非替尼治疗或中山治疗。

其他

在吉非替尼的临床试验中有脑血管事件的报道，但与吉非替尼的关系尚未确定。

在一项接受吉非替尼联合放疗的儿科患者的1期临床研究中，45例患者（初诊或未完全切除的首发恶性肿瘤）入组胶压旅，4例死于中枢神经系统出血在一项单独使用吉非替尼的临床研究中，一名患有心室股骨痛的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据表明接受吉非替尼的成年患者脑出血风险增加。

对驾驶和操作机器能力的影响

在吉非替尼治疗期间，可能会出现使人衰弱的症状，在责骂或操纵机械时应提醒有这些症状的患者。

【孕妇及哺乳期妇女用】孕期使用

目前没有关于孕妇使用吉非替尼的数据。在器官形成过程中给予母体毒性剂量的吉非替尼导致大鼠成骨不全症的发生率增加和兔的胎儿体重降低。在大鼠中未观察到畸形，但在兔中仅在产生严重母体毒性的剂量下观察到。应建议育龄妇女在接受吉非替尼治疗期间避免怀孕。

母乳喂养

在吉非替尼治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。

目前没有关于哺乳期妇女使用吉非替尼的数据。尚不清楚吉非替尼或其代谢物是否会分泌到人乳中，但当给哺乳期大鼠口服吉非替尼 5 mg/kg 时（0.2 倍于基于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物在母乳中广泛排泄。

大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼20mg/kg/天（0.临床剂量的7倍，以体表面积计）可降低幼鼠存活率。

【吉非替尼儿童用药】目前尚无吉非替尼用于18岁以下儿童或青少年的安全性和有效性数据，不推荐使用。

【集智老年用药】在临床试验中，65岁及以上患者与65岁以下患者之间未观察到总体安全性差异。没有足够的信息来评估老年患者和年轻患者之间的疗效差异。

无需根据患者年龄调整剂量。见【用法用量】。

【极智药物相互作用】人肝微粒体体外试验证实吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系统代谢。因此，吉非替尼可能与诱导、抑制或代谢相同肝药物酶的药物相互作用。动物研究显示吉非替尼几乎没有酶促诱导作用，体外研究显示吉非替尼的抑制作用有限。

与吉非替尼存在或可能存在具有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别如下： 影响吉非替尼的药物 已证实的相互作用：被抑制的药物

当吉非替尼与抑制剂伊曲康唑共同给药时，健康志愿者的吉非替尼平均 AUC 增加了 80%。由于药物不良反应与剂量和暴露有关，因此这种增加可能具有临床意义。虽然尚未进行与其他抑制剂的相互作用研究，但该类药物，如酮康唑和克霉唑，也可能抑制吉非替尼的代谢。

增加胃酸碱度的药物

一项针对健康志愿者的临床研究表明，服用一剂瘦素可显着且持续地将胃的 pH 值升高至≥5

尼替丁桌面使用可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%，这可能会降低吉非替尼的疗效。

利福平

在健康志愿者中，吉非替尼与利福平（一种已知的强诱导剂）同时给药，与单次给药相比，吉非替尼的平均 AUC 降低了 83%。

理论上，可能存在其他相互作用药物的诱导剂

诱导活性的物质会增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草）合用可能会降低疗效。

吉非替尼与其他药物的相互作用记录

药物代谢

在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔（一种酶底物）的共同给药使美托洛尔洛洛尔的量增加了 35%，这被认为没有临床相关性。吉非替尼与其他代谢药物合用可能会增加后者的血药浓度。

理论上可能相互作用的药物华法林

尽管迄今为止尚未进行正式的药物相互作用研究，但据报道，一些服用华法林的患者会增加 INR 和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的变化[见注意事项]。

长春瑞斌

在一项 1I 期临床研究中，吉非替尼与长春瑞滨联合给药，表明吉非替尼可能加剧长春瑞滨诱导的中性粒细胞减少症。

【吉非替尼过量】吉非替尼过量尚无特效治疗方法。对药物过量引起的不良反应应对症处理，特别是严重腹泻应根据临床适应症进行处理。同阶段 |临床试验中，少数患者接受每日剂量，观察到一些不良反应的频率和严重程度增加，主要是腹泻和皮疹。在一项研究中，少数患者每周接受 1 剂。本研究中吉非替尼的暴露量并未随着剂量的增加而增加，不良反应的严重程度主要为轻度至中度，与已知的吉非替尼安全性特征一致。

【极智药理毒理】药理作用

表皮因子κ受体(EGFH)表达于正常细胞和肿痛细胞中，在细胞生长分化过程中发挥重要作用。非小细胞肺癌细胞的GFR突变（外显子f19缺失和外显子21突变）可以保护肿瘤细胞生长，抑制细胞增殖，增加血管生成因子的产生，促进肿瘤转移。

吉非替尼是一种野生型和部分突变型 FGF R 的可逆抑制剂，可抑制 EGFR 受体酪氨酸的自磷酸化，从而进一步抑制 F- 信号传导，阻止 EGF R 依赖性细胞增殖。

吉非替尼对突变型 EGFR（外显子 19 缺失和外显子 21 突变）的亲和力高于对野生型 EGFR 的亲和力。吉非替尼还在临床相关浓度下抑制 IGF 和 PDGF 介导的信号传导；吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用尚不清楚。

许多具有敏感 ECF R 激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括：EGFR 突变、替代信号传导（例如，HER2 和 ME“基因扩增和突变）。在约 60% 的病例中，耐药与突变有关。还有 5-10% 的病例报告表格类型转换小细胞肺癌。

毒理学研究

基因毒性：吉非替尼体外试验（细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞）和大鼠微核试验均为阴性。

生殖毒性：在任何特定的大鼠生育力试验中，当吉非替尼剂量≥/m（以体表面积剂量，相当于临床药物滞留量）时，发情障碍发生率可见升高, 减少黄体数量, 减少每窝活产和子宫着床数。

吉非替尼20mg/kg/H（根据体表面积剂量，临床使用：0.药物剂量的7倍）在妊娠和分娩期间给予大鼠。存活率降低。

在动物自然毒性试验中，器官形成期至断奶期间口服低F临床剂量的吉非替尼可引起胎儿毒性和新生儿死亡。断奶时，给予吉非替尼 5 mg/kg。存活的新生小鼠减少：剂量显着/kg（以体表面积计，大致相当于临床剂量）时毒性更严重，出生后死亡的幼鼠比例增加20mg/kg/8（/ m2，基于体表面积剂量，约为临床剂量的2倍），无吉非替尼给药可降低胎儿体重。

大鼠单次口服吉非替尼5mg/kg（以体表面积计，约为临床剂量的0.2倍），吉非替尼可穿透胎盘；吉非替尼 和一些代谢物广泛通过母乳排泄。

致癌性：在一项为期两年的小鼠致癌性研究中，当吉非替尼的剂量为/m2/天（从第22周的/m2/天减少到此剂量时，以体表面积剂量计，约2倍）临床剂量），在雌性动物中可见肝细胞腺瘤。在一项为期两年的大鼠致癌性研究中，当吉非替尼剂量为 60 mg/m2/天（根据体表面积剂量约为临床剂量的0.4倍）时，雌性动物肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴瘤

愚蠢的血管瘤/血管肉瘤。这些发现的临床相关性尚不清楚。

【吉非替尼的药代动力学】静脉给药后，吉非替尼清除迅速，分布广泛，平均消除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收缓慢，平均终末半衰期为 41 小时。每天一次服用 7-10 剂吉非替尼后达到稳定状态，精子体积为 28 倍。达到稳态后，血浆药物最高浓度与最低浓度的比值一般维持在2-3倍的范围内，每24小时一次。

吸收

口服给药后，吉非替尼的血浆浓度峰值出现在给药后 3 至 7 小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。食物摄入对吉非替尼吸收的影响不明显。

分布

吉非替尼在稳态时的平均分布容积为 ，表明它在组织中广泛分布。血浆蛋白结合 I 约为 90%。吉非替尼与血清白蛋白和a1-酸性糖蛋白结合。

新陈代谢

体外数据表明，参与吉非替尼氧化代谢的主要 P450 同工酶是。体外研究显示吉非替尼的抑制作用有限（参见[药物相互作用]）

吉非替尼在动物研究中没有显示出酶诱导作用，在体外也没有显着抑制其他细胞色素 P450 酶。

已确定吉非替尼代谢中的三个生物转化位点：N-丙基吗啉基团的代谢、喹唑啉上甲氧基的去甲基化和卤代苯基自由基的氧化脱氟。粪便中已完全鉴定出五种代谢物，主要代谢物为O-去甲基吉非替尼，但仅占剂量的14%。

在人血浆中完全鉴定出8种代谢物，主要代谢物为O-去甲基吉非替尼。它抑制 EGFR 刺激的细胞生长比吉非替尼弱 14 倍，并且对小鼠的肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此认为不太可能对吉非替尼的临床活性产生影响。

体外研究表明，它参与了 O-去甲基吉非替尼的生产。已在按状态分类的健康志愿者的临床研究中评估了吉非替尼在代谢清除中的作用。在慢代谢者中没有产生可测量水平的 O-去甲基吉非替尼。吉非替尼的暴露范围非常大，并且在快代谢者和慢代谢者中都有重叠，但吉非替尼在慢代谢者中的平均暴露量是快代谢者的 2 倍。由于不良反应与剂量和暴露有关，因此在缺陷个体中实现的高平均暴露可能具有临床相关性。

消除

吉非替尼的总血浆清除率约为/分钟。主要由粪便排出，不到4%以原型和代谢物的形式由肾脏排出。

特殊种群种群动态

在一项基于人群的癌症患者数据分析中，未发现预期稳态血浆谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间存在相关性。

肝功能损害

在一个阶段 |在开放标签研究中，将单剂量吉非替尼与健康对照组比较，用于肝硬化引起的轻度、中度或重度肝功能损害患者（根据 -Pugh 等级）。对照组的受试者在所有组中的暴露水平都有所增加。中度至重度肝功能不全患者的吉非替尼暴露量平均增加 3.1 倍。这些患者都没有癌症，但都患有肝硬化，有些人患有肝炎。由于不良反应与剂量和吉非替尼有关，因此这种升高的暴露可能具有临床意义。

在一项对 41 例实体瘤患者（肝功能正常患者、中度肝功能损害患者和肝转移引起的严重肝功能损害患者）进行的临床研究中进行了药代动力学评估。研究表明，每天服用吉非替尼 28 天后，正常和中度肝功能不全组之间达到稳态的时间、总血浆清除率和稳态值 (, ) 相似。 4例因肝转移引起的严重肝功能损害患者的稳态值也与肝功能正常组相似。

【吉芝贮藏】30℃以下保存。

【集智包装】聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压固体药用复合硬片（PA/AL/PVC）和药用铝箔（PTP）包装。

7片/板或10片/板； 1板/盒、2板/盒或3板/盒。

【吉日有效期】24个月。

【集智执行标准】国家药品监督管理局标准。

【冀知批准文号】国药准字。

【吉芝生产企业】公司名称：正大天明药业集团有限公司

生产地址：连云港市新浦区巨龙北路8号

邮政编码；

电话号码：051 8-

传真号码：051 8-

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【批准吉日】2019年5月15日