百济妥欧单抗的神功能:“双面胶”是个啥?

5 月 4 日,百济神州宣布,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准贝妥珠单抗(®,®)新适应症,用于治疗儿童复发或难治性(R/R)CD19 阳性前体 B-细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。

是世界上第一个靶向 CD3 和 CD19 的双特异性抗体药物。此前,2020年12月3日,获国家药品监督管理局批准用于治疗具有上述适应症的成年患者。

ALL是一种以骨髓和淋巴组织中未成熟淋巴细胞异常增殖和聚集为特征的急性白血病。ALL包括急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)和急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。

ALL也是儿童最常见的恶性肿瘤,占儿童白血病的75%-80%。现在贝林托单抗的获批对儿科患者来说是个好消息。

1 的神功:什么是“双面胶”?

因为有单身人士,所以有光棍节。有些人不想过节,所以想摆脱单身。

抗癌药物中也有单克隆抗体。为了提高抗癌活性,有双抗体。

单克隆抗体,简称“单克隆抗体”,是指产生抗体的细胞,全部来自同一个原始细胞。双抗体,简称“双特异性抗体”,是通过基因和蛋白质工程技术变成双的两种单克隆抗体。

例如, 是 CD19 单克隆抗体和 CD3 单克隆抗体的组合。制造双抗体的方法有很多。在设计和制造时,科学家只是选择了抗体的抗原结合区,并通过基因工程将两种抗体的抗原结合区连接在一起。(虽然 是一种“双特异性抗体”,但它通常被称为单克隆抗体。)

为什么必须将这两种抗体混合在一起?

CD19 是 B 细胞表面的常见蛋白质。CD19存在于许多源自B细胞的肿瘤细胞上,因此CD19已成为治疗这些肿瘤细胞的靶点。CD3是一种在T细胞表面具有重要功能的蛋白质。

因此, 具有同时结合 CD19 和 CD3 的功能,就像“双面胶带”一样,左边是 T 细胞,右边是癌细胞。这种类型的分子还有一个名字:双特异性T细胞接合剂(T cell),简称BiTE。

BiTE的意思是“咬”,所以CD19和CD3单克隆抗体就变成了双面胶带。只是通过“咬”,T细胞和癌细胞被强行拉到了一起。

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本来以为两个单克隆抗体脱单变成双,事情就结束了。没想到,他们竟然抢了红娘的剧本,拉了红线,让T细胞和癌细胞走到了一起。

然而,许多“在一起”,结局是悲惨的。

T细胞和癌细胞紧密接触后,它们的命运是不同的:T细胞被激活,但癌细胞却死亡。

CD3 就像 T 细胞上的激活密钥。被“双面胶带”咬伤后,T细胞被激活。T细胞通过分泌穿孔素(“黑暗器官”)穿透癌细胞的细胞膜,然后通过分泌颗粒酶杀死癌细胞。不过这需要靠近效果才能发挥好,如果太远,暗器就会失去目标。使用双面胶带,T细胞可以牢牢地粘在癌细胞上,闭着眼睛杀死癌细胞。

这部由贝林·图欧执导的悲剧是一部针对癌症患者的喜剧。

2 贝妥珠单抗的临床效果

以上为非正经科普剧本。作为一门严肃的科学,要说一种药物是否有用,就必须谈临床研究数据。

2014 年, 成为世界上第一个获批的 BiTE。FDA 批准的第一个 适应症是“费城染色体阴性 (Ph-) 复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)”。

这是一种不太常见的 ALL 形式,其中癌细胞来源于“前体 B 细胞”,因此其表面具有 CD19。但为什么它只适用于“费城染色体阴性”患者?由于这些患者不能使用伊马替尼等靶向药物,急需新的治疗药物。

支持 批准的关键临床试验是一项多中心、单臂试验,涉及 185 名成年患者,所有患者都接受了 。试验结果显示,32%的患者在治疗后达到完全缓解,体内未发现癌细胞,中位缓解持续时间6.7个月。

的首个获批是通过加速审批途径获得的,临床效益需要在后续的临床试验中验证。接受 治疗的患者所达到的完全缓解最终是否会转化为总生存期 (OS) 益处?毕竟,对于癌症患者来说,OS 获益是有效治疗的“金标准”。

随后完成的 3 期临床试验(临床研究)回答了这个问题 [1]。 并没有让人失望,与化疗相比,总生存期(中位数,mOS)显着提高(7.7 个月 vs. 4.0 个月),死亡风险降低了 29%(HR < @0.71, 95% CI <@0.55 - <@0.93;P = <@0.01)。

值得一提的是,其他临床试验表明,对费城染色体阳性(Ph+)患者也有效,所以当在2017年获得FDA全面批准时,适应症被修改为“成人及复发或难治性B-儿童细胞前体 ALL”,不再受费城染色体状态的限制。

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2018年3月,被批准用于治疗第一次或第二次完全缓解后具有最小残留病(MRD)的B细胞前体ALL(MRD大于或等于<@0.)的新适应症。1%,成人和儿童)。

对于血液/骨髓系统肿瘤患者,治疗后,即使常规检查达到完全缓解,如果采用更高敏感性的检测,仍有可能检出极少量的癌细胞,这就是MRD。这些残留的癌细胞会导致患者病情复发。因此,治疗的最高标准不是达到一般的完全缓解,而是达到MRD的目标。

在临床试验中,一线和二线治疗后达到完全缓解但仍有微小残留病灶的患者接受了贝林托尔治疗。5年随访发现,贝林妥治疗后,患者mOS为36.5个月,78%的患者在一个周期治疗后MRD阴性(低于检测灵敏度阈值,而这些MRD 转为阴性)。阴性患者的 mOS 也更长,达到 38.9 个月[2]。

对于新诊断的Ph+ ALL患者,联合达沙替尼(第二代酪氨酸激酶抑制剂)完全缓解率可达98%!在18个月的随访期间,患者的总生存率和无病生存率分别高达95%和88%[3]。这为新诊断的Ph+患者探索了一条无需化疗的新路径。

ALL是儿童中最常见的白血病,对于首次复发的高危B细胞ALL患儿,2021年3月发表在JAMA杂志上的一项3期临床试验数据显示,经过两轮加强化疗,一轮治疗的疗效优于化疗。在 22.4 个月的中位随访中,贝妥珠单抗的无事件生存率为 69%(即 69% 的患者没有复发、死亡、发展新肿瘤或未能达到完全缓解),而化疗组的无事件生存率仅为 43%。在先前 MRD 阳性患者中,93% 的贝林单抗治疗组实现了 MRD 阴性转化,而化疗组仅为 24%。比较 36 个月时的总生存率,贝妥珠单抗组为 8<

3 的曲折诞生:几乎被抛弃

2020 年, 的全球销售额达到了 3. 79 亿美元。无论是作为媒人还是抗癌药, 都是成功的。

然而,如此成功的“双面胶”在当时几乎被抛弃了。

2001年,在使用治疗淋巴瘤的1期临床试验中,不仅看不到抗癌作用,而且发现患者在治疗过程中出现神经毒性[4]!

这里发生了什么?

在脱单过程中,抗体的Fc结构被删除,使“双面胶带”的分子量变小,可以增加渗透性。

正是因为这个手术,在人体内的半衰期只有2小时,也就是说每2小时,体内的就会减少一半。维持药物的活性浓度有两种方法:或每次大剂量注射,以一定的时间和频率重复注射;或使用点滴、低剂量、连续输注。

这可能是由于病理原因或治疗。患者血脑屏障的通透性会增强。如果单次注射剂量过大,大量抗体分子会进入中枢神经系统(CNS),与CD19发生相互作用。阳性细胞结合并释放细胞因子,引起神经毒性[5]。

早期临床试验中,每天注射一次,每次注射需要大剂量,导致副作用过于明显。

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在意识到问题的症结后,临床方案被修改为目前的滴注方法,通过使用输液泵以恒定流速连续静脉输液给药。这样,“双面胶”就变成了涓涓细流,源源不断地进入人体,而不是像郑州的暴雨一样一下子倾泻而下。

注入方式的问题解决了,但是注入需要多长时间呢?

如果你在给病人注射后检查血液循环中的T细胞数量,你会发现一个奇怪的现象:T细胞数量减少了!

当然,这并不是因为 T 细胞真的减少了,而是因为 T 细胞都被调动起来,冲向肿瘤组织,所以在血液循环系统中是看不到的。这应该是好事,但也带来了一个问题:癌细胞需要被一个一个杀死。如果T细胞的平衡不足,就不能继续向癌组织走去,癌细胞反而会继续增殖。抗癌效果还不够。

好在坚持注射后,T细胞数量会逐渐增加,18天左右达到高峰。因此,目前贝林妥的治疗周期为28天,需要持续输液给药。

在欧美,药品和住院费用非常昂贵。如果一个病人需要住院28天,治疗费用太高了。目前,贝妥珠单抗可以使用非常简单的输液泵。第一个治疗周期,患者只需前9天住院,确认没有安全问题,即可自行在家治疗;在第二个周期中,患者也只需要在一个周期的前 2 天住院。

抗癌不易,研制抗癌新药也不易。每一种光鲜亮丽的抗癌药,都走过了曲折的道路。

“双面胶”也不例外。

参考:

[1] H.,等人。对于 , 新的 376(9) (2017) 836-847.

[2] N. Gö 等人。带 B 细胞,131(14) (2018) 1522-1531.

[3] R. Foà 等人。– 对于 Ph- in,新的 383(17) (2020) 1613-1623.

[4] K. , ‘ : 和 ‘: 新的 , of 26(7) (2015) 1279.

[5] T. Jain, MR , of with , in 11 (2020).

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