Sotola SibAMG510是晚期非小细胞肺癌患者的新选择?

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)是人类癌症中最常见的致癌基因,但由于KRAS突变体对三磷酸鸟苷(GTP)的亲和力较高,以及蛋白表面缺乏与小分子抑制剂结合的深度,KRAS突变难题始终未被攻克,针对KRAS突变的研究绝大多数以失败告终。近年来,有研究发现KRAS基因12号密码子上突变产生的半胱氨酸(Cys),能够以共价键靶向结合特殊的小分子化合物,并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这意味着当KRASG12C处于失活状态时,就存在一个药物可以结合的位点,靶向治疗可以趁机把KRAS锁死在“失活状态”,从而阻断依赖该蛋白的信号通路的肿瘤细胞增殖。

  KRASG12C突变发生于13%的NSCLC患者,但针对KRAS突变的靶向治疗方案尚未被批准。索托拉西布是一款高选择性的、不可逆转的first-in-class创新KRASp.G12C突变抑制剂,在KRASp.G12C突变的实体瘤患者中显示出良好的抗癌活性和可控的安全性,或将成为晚期NSCLC患者的新希望。

  CodeBreak 100是一项针对有KRASp.G12C突变的晚期实体肿瘤患者的多中心、开放标签Ⅰ期研究。在这一阶段的试验中,研究者们评估了索托拉西布在携带KRASp.G12C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效(RECIST1.1标准)。本研究的NSCLC组中,共纳入59名患者,经过平均3线系统治疗后肿瘤进展,全部患者年龄在18岁及以上,ECOGPS评分0~2分,并经组织学证实为局部晚期或转移性肺癌,同时经分子检测确定为KRASp.G12C突变,予以索托拉西布每日一次口服。

  研究包括2个阶段,即剂量递增和剂量扩展阶段。剂量递增阶段的爬坡设计分别为180、360、720和960mg,每组中至少有2~4名患者接受治疗,治疗周期为21天。一旦确定了患者可耐受的最大安全剂量,患者即进入剂量扩展阶段。疗效方面,中位随访11.7个月,共有19例患者观察到明确的客观缓解(完全或部分缓解),ORR为32.2%[95%CI:20.62~45.64];有52例患者观察到明确的疾病控制(客观缓解或疾病稳定),DCR为88.1% [95% CI:77.07~95.09]。此外,在960mg队列的34例患者中,有12例观察到客观缓解(ORR=35.3%),有31例观察到疾病控制(DCR=91.2%)。中位无进展生存期(mPFS)为6.3个月,相较于既往NSCLC的二/三线治疗已有明显进步。

  在全部59例NSCLC患者中,第一次评估时有42例患者(71.2%)在治疗后6周观察到肿瘤缩小,中位反应时间为1.4个月,中位反应持续时间为10.9个月。在34例接受960mg/d剂量的患者中,ORR为35.3%,DCR高达91.2%。截至2020年1月,在全部59例NSCLC患者中,有14例(23.7%)仍在继续接受治疗;在19例观察到明确客观缓解的患者中,有10例仍在持续缓解中,有11例(57.9%)的缓解持续时间至少为3个月,有6例(31.6%)的持续时间至少为6个月,有5例(26.3%)的持续时间至少为9个月,稳定疾病的中位持续时间为4个月,所有NSCLC患者的中位PFS为6.3个月。

  安全性方面,在索托拉西布治疗过程中,没有观察到剂量限制性毒副作用,且未发生治疗相关的死亡事件。全部59例NSCLC患者中,发生任何级别的治疗相关不良事件的报告有39例(66.1%),发生3级或以上不良事件报告有11例(18.6%)。最常见的与治疗相关的不良反应事件(AEs)是腹泻(15例[25.4%])、ALT升高(12例[20.3%])、AST升高(12例[20.3%])、疲劳(6例[10.2%])和恶心(6例[10.2%])。

  药代动力学方面,索托拉西布的最大血浆浓度为7.50μg/ml,达到最大血浆浓度的中位时间为2小时,24小时曲线下面积为65.3h×μg/ml,药物消除半衰期为5.5±1.8小时。截至2020年1月,4个剂量组依次分别纳入患者3例、16例、6例、34例,扩展剂量被确定为960 mg/d。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:治疗肺癌的药物索托拉西布(SOTORASIB)的使用说明

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