伴或不伴不良预后因素索拉非尼皆有疗效(图)

复旦大学附属中山医院肿瘤内科刘天舒

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。索拉非尼是目前唯一获得美国FDA和欧洲药品管理局（EMEA）批准用于治疗肝癌（HCC）的全身靶向药物。

索拉非尼反应有或没有不良预后因素

索拉非尼传入中国后，最初是用于治疗肾癌，后来又被用于治疗肝癌。两项大规模、III期随机对照研究确立了索拉非尼在HCC治疗中的地位，尤其是研究结果，使得索拉非尼在中国晚期HCC患者治疗中的应用获得了循证依据医学基础。

测试设计

大血管浸润 (MVI)、肝外扩散 (EHS) 和东部肿瘤协作组体力状态 (ECOG PS) 评分是多个 HCC 分期系统和治疗指南中的重要预后因素。多项研究证实，MVI和EHS患者预后较差，ECOG PS评分也显着影响患者生存。

并纳入ECOG PS 0-2分，-Pugh A，既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者，根据不良预后因素和区域进行分层，随机分配接受索拉非尼或安慰剂治疗以评估总生存期。(OS)、疾病控制率 (DCR) 和安全性。

有或没有 MVI/EHS 分层

该研究包括 602 名北美和欧洲患者。对于 MVI/EHS 患者，索拉非尼组（209 名患者）的中位 OS 为 8.9 个月，安慰剂组（212 名患者）为 6.7 个月，风险比值（ HR) 为 0.77。在没有 MVI/EHS 的患者中，索拉非尼组（90 名患者）的中位 OS 显着延长（14.5 个月 vs 10.2 个月，HR 为0.52），表明早期疾病患者使用索拉非尼可以获得更多的生存获益（图 1）.

该研究包括来自中国和韩国等亚太地区的 226 名患者。试验数据显示，有或没有 MVI/EHS 的中位 OS 延长（5.6 个月 vs 4.1 个月，HR 0.75；14.3 个月 vs 8.0个月，HR为0.45）。两项研究的HR相似性进一步验证了试验结果。与没有MVI/EHS的研究相似，患者的生存获益更多（图< @1）。

图 1 索拉非尼在无 MVI/EHS 的晚期肝癌患者中的临床资料

至于研究中患者的存活率较差，原因可能是两项研究中纳入的患者的基线疾病状态不同。亚太地区的患者在接受索拉非尼时通常处于病程后期，如果在病程早期或不良预后因素出现之前给予治疗，患者将获得更多的生存获益，从而可以从没有 MVI/EHS 的患者中看到。OS 延长在两项试验中同样得到证实。

ECOG PS 分层

在 ECOG PS 评分为 0 的患者中，研究表明索拉非尼的中位 OS（13.3 个月）比安慰剂长（8.8 个月，HR 为 8.8 个月) @0.68）。在研究中，索拉非尼治疗后，两组的中位 OS 没有显着差异。对此可能的解释是样本量不够大，导致分层分析。统计功效降低。

在这两项研究中，ECOG PS 评分为 1-2 的患者在接受索拉非尼治疗后的中位 OS 比安慰剂组更长（8.9 个月 vs 5.6 个月；6. 1 个月与 3.9 个月）。

研究结果还表明，无论患者是否有不良预后因素，索拉非尼治疗组的 DCR 均高于安慰剂组。

综上所述

研究和试验结果表明，索拉非尼对不同区域人群（北美和欧洲、亚太地区）和具有不同基线预后因素的患者有效。所有组的不良反应发生率和类型相似，无论按不良预后因素进行分层，患者都能很好地耐受。3-4 级药物相关不良事件主要是腹泻、HFSR 和疲劳。

联合化疗药物索拉非尼更有效

索拉非尼获批用于晚期HCC的全身治疗后，与化疗联合能否带来生存获益成为关注点之一。

在香港和新加坡进行的一项多中心 II 期单臂研究中，不适合手术或局部治疗的晚期 HCC 患者接受了索拉非尼（400 mg，

Bid，第1~14天）+奥沙利铂（85 mg/m2，第1天）+卡培他滨（850 mg/m2，Bid，第1~7天）联合化疗，2周一个疗程，共8个周期，化疗结束后，临床受益的患者，继续服用索拉非尼。结果：14% 的患者达到 PR，61% 的患者达到 SD，23% 的患者出现疾病进展。尽管没有患者达到 CR，但大多数患者病情稳定。中位患者 PFS 为 7.1 个月，优于 和 的结果。中位 OS 为 10.2 个月，这比研究结果更长，并且在以前的 HCC 治疗中很少达到。

索拉非尼联合治疗的非血液学毒性与索拉非尼单药治疗相似，需要调整剂量或中断索拉非尼治疗的患者多为 3 级 HFSR。最常见的血液学毒性是 1-2 级血小板减少症 (94%) 和中性粒细胞减少症 (63%)，但更容易控制。总体而言，对于肝功能 A 级的晚期 HCC 患者，该方案提高了疾病控制率，显着提高了生存获益，并且患者可以耐受。

虽然只是II期临床研究，但也给我们一个启示，靶向药物联合化疗药物可能比单独靶向药物更有效。目前正在设计一项比较索拉非尼+奥沙利铂+卡培他滨和索拉非尼单药疗效的III期随机对照临床试验，以进一步探索索拉非尼联合化疗的安全性和有效性。