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普替尼泊那替尼联合传统化疗治疗白血病的有效剂量是多少?

发布日期:2022-09-22 浏览次数:26383

  2020年年末,武田制药(Takeda)旗下靶向BCR-ABL1的激酶抑制剂Ponatinib(普纳替尼)的补充新药申请获FDA受理,用于治疗对至少2种激酶抑制剂有耐药性或不耐受的慢性期(CP)慢性粒细胞白血病(CML)成人患者。此前,普纳替尼已获批两个适应症:1)慢性髓系白血病(慢性期、加速期或者急变期)或不适用其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病成人患者;2)ABLT315I阳性的慢性髓系白血病(慢性期、加速期或者急变期)或T315I阳性的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者。

  MATCHPOINT是一项确定普纳替尼联合传统化疗(氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星及G-CSF;FLAG-IDA)用于急变期CML患者治疗时最佳剂量的无缝I/II期临床试验。这是一项有效的贝叶斯设计,EffTox,利用有效性和安全性来选择合适的剂量用于后续的患者队列。根据观察到的患者结果和研究人员的判断,适应性地选择下一个队列的剂量,以优化疗效和安全性之间的风险-收益平衡。

  普纳替尼的初始剂量为每日30mg,于FLAG-IDA化疗的第1天启动。尽可能在诱导缓解期持续给予普纳替尼,如果血液学没有恢复,在每个周期的第28天中断普纳替尼治疗。患者接受1-2个周期FLAG-IDA化疗+普纳替尼,应用规定的剂量,随后接受alloSCT,并用普纳替尼维持。主要终点为首个治疗周期的毒性(剂量限制性毒性;DLT)和首个治疗周期之后的疗效(临床缓解;血液学或细胞遗传学)。

  2015年3月到2018年5月共纳入17例患者。8例为初治急变期CML患者,9例已经接受TKI治疗。研究入组时,8例有额外的细胞生物学异常,其中3例发生BCR-ABL激酶域突变(E255Kx2及T315Ix1)。9例和8例患者分别启动1或2周期FLAG-IDA+普纳替尼.其中,16例患者能够进行初始评估分析。3例患者(心肌病、肺出血及骨骼发育不全各1例)在缓解期发生治疗相关死亡(TRM)。11例(11/16,69%)患者出现临床缓解,定义为出现完全血流学缓解(3例)或者细胞遗传学缓解(1例未成年人,9例成年人[2例部分缓解,7例完全缓解])。1周期后5例患者达到主要分子学缓解。普纳替尼联合FLAG-IDA的最佳剂量为30mg,推荐所有患者使用。9例患者接受alloSCT(7例清髓,2例减低强度)。4例患者出现急性GVHD(2-4级),3例发生CMV活化。4例患者在alloSCT后重新开始普纳替尼维持,如果主要分子学缓解可以维持则降低至15mg.KaplanMeier法分析的1年总生存率为45.8%(95%CI26.9-77.7%)。

  此研究报告了首个普纳替尼联合传统化疗应用于急变期CML患者的前瞻性试验。有效性-安全性模型结合了I期和II期试验,并确定其最佳剂量。这种创新性的统计模型或可用于其他罕见恶性肿瘤的研究中。研究者确认了FLAG-IDA+帕纳替尼30mg用于急变期CML患者可耐受,疗效和生存均有希望。移植后应用普纳替尼可耐受,且alloSCT前后未观察到任何额外的毒副作用。目前急变期CML是一种罕见的并发症且预后很差,普纳替尼联合FLAG-IDA为急变期CML患者带来了一种有希望的治疗方法。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:帕纳替尼/普纳替尼(PONATINIB)治疗白血病的疗效性和安全性的分析

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