法替尼吉洛替夫联合尼妥珠单抗治疗TKI耐药的晚期肺癌有效吗？

　　在世界范围内，非小细胞肺癌（NSCLC）都是癌症致死的主要原因之一。过往随机Ⅲ期试验已经显示，对于携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者，接受吉非替尼或厄洛替尼比含铂化疗有更好的无进展生存（PFS）和缓解率。然而大部分患者接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后会发生获得性耐药，通常发生在开始吉非替尼或厄洛替尼治疗的一年内。大约一半的患者会发生 T790M 突变。

　　专家们发表了一篇Ⅰb/Ⅱ期试验，考察了阿法替尼联用尼妥珠单抗治疗晚期吉非替尼或厄洛替尼耐药的晚期 NSCLC 患者的疗效。该研究是一项开放标签的单臂研究。研究在Ⅰb期进行了剂量爬坡试验，最终确定Ⅱ期剂量（RPⅡD）为阿法替尼 40 mg/天+尼妥珠单抗 100 mg/周。Ⅱ期的主要终点为总缓解率（ORR）和不良事件发生率，次要终点包括总生存（OS）和 PFS.

　　研究人员在研究的两个阶段共入组了50位患者，所有患者之前都接受过厄洛替尼（68%）或吉非替尼（32%），80%的患者在之前的 EGFR TKI 治疗中发生部分缓解（PR）。中位随访时间为10.1个月（范围 2.5-23.9）。共有44位患者接受了 RPⅡD,43位评估了肿瘤缓解程度，ORR 为10/43（23%），全部为 PR.35位携带 EGFR 突变且接受 RPⅡD 的患者中，9位（26%）发生缓解，而在 exon 19 缺失和 L858R 突变的患者中，ORR 分别为30%和20%。前线 TKI 与阿法替尼+尼妥珠单抗治疗的中位间隔时间为7个月（范围 0-30）。更长的间隔时间对 ORR 存在改善的趋势，但未达到统计学显著（7个月 vs. <7个月的 ORR 分别为36% vs. 10%，P=0.069）。ORR 与之前治疗线数无关。

　　接受 RPⅡD 的44位患者的中位缓解持续时间为4.3个月（范围 0.7-16.2），中位 PFS 和 OS 分别为4.0个月（95%CI 2.3-5.7）和11.7个月（95%CI 9.4-14.0）。27位患者在吉非替尼或厄洛替尼治疗发生进展后进行了活检，其中18例为 T790M 阳性，9例为 T790M 阴性。两亚组的 ORR 和中位 PFS 均无统计学差异，分别为：ORR,18% T790M 阳性 vs. 33% T790M 阴性，P=0.628；中位PFS,3.7个月 T790M 阳性 vs. 2.8个月 T790M 阴性，P=0.720.研究人员认为最值得指出的是该方案在 exon 19 缺失的患者中表现出了更高的缓解率。同时，前线 TKI 治疗与阿法替尼+尼妥珠单抗的间隔时间增加具有改善 ORR 的趋势，尽管未达到统计学显著。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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