吉非替尼格列替尼(Xospata)治疗急性髓系白血病疗效优于奎替尼?

  国内未来急性髓系白血病(AML)治疗,还是会集中在吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林的较量中。在这三款药物中,吉瑞替尼率先获得批准,在时间上占据了足够优势;奎扎替尼虽然在开展一线治疗的探索,不过仍然处于Ⅲ期临床起始阶段,能否取得优势尚不得而知;米哚妥林已经获得临床研究批准,尚未进行临床研究信息公示,落后较多,不过米哚妥林联合化疗可有效延长患者生存期,故也不能轻视。总体而言,国内针对FLT3突变的AML治疗竞争,未来一段时间的看点还是在吉瑞替尼和奎扎替尼之间。

  根据关键临床研究结果显示,接受吉瑞替尼治疗携带FLT3突变的复发、难治AML患者中位总生存时间达9.3个月,而接受奎扎替尼治疗患者仅 6.2个月。另一方面,如前所述,奎扎替尼主要是针对FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(AML),对FLT3-TKD突变的患者无效;而吉瑞替尼对FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用,可以说,吉瑞替尼的潜在患者人群较奎扎替尼更大。

  在临床治疗中,接受奎扎替尼的AML患者,生存期获益有限(6.3 vs 4.8m),可能是出现其他 RTK(如 AXL)旁路激活或获得了FLT3网守结构域(F691)和激活环(D835)的突变,进而表现出对奎扎替尼的适应与耐药。此外,奎扎替尼治疗期间,患者血细胞减少比例偏高,或许与奎扎替尼对c-KIT 的抑制作用相关。

  另一方面,血浆中药物浓度不足或细胞色素P450A4(CYP3A4)酶的快速代谢也可能导致FLT3抑制剂治疗效果不佳。而在这些方面,吉瑞替尼有着先天优势。首先,吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂,对FLT3-ITD和FLT3-D835突变均有效,并同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶,在之前接受过索拉非尼治疗的患者中,54%的FLT3-ITD-D835突变患者达到完全缓解。而在激酶选择上,吉瑞替尼显示了高度选择性,对c-KIT没有抑制作用(>700倍)。

  此外,在临床前的研究中,虽然吉瑞替尼也是通过P450A4(CYP3A4)酶代谢,但在单次或重复给药后,中位最大浓度持续2–6小时,平均消除半衰期为113小时;保持较高的血药浓度确实对吉瑞替尼临床疗效具有积极影响。这或许也是吉瑞替尼在临床Ⅲ期(ADMIRAL)研究中展现较高完全缓解率的原因之一。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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