吉非替尼格列替尼(Xospata)治疗急性髓系白血病疗效优于奎替尼？

　　国内未来急性髓系白血病（AML）治疗，还是会集中在吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林的较量中。在这三款药物中，吉瑞替尼率先获得批准，在时间上占据了足够优势；奎扎替尼虽然在开展一线治疗的探索，不过仍然处于Ⅲ期临床起始阶段，能否取得优势尚不得而知；米哚妥林已经获得临床研究批准，尚未进行临床研究信息公示，落后较多，不过米哚妥林联合化疗可有效延长患者生存期，故也不能轻视。总体而言，国内针对FLT3突变的AML治疗竞争，未来一段时间的看点还是在吉瑞替尼和奎扎替尼之间。

　　根据关键临床研究结果显示，接受吉瑞替尼治疗携带FLT3突变的复发、难治AML患者中位总生存时间达9.3个月，而接受奎扎替尼治疗患者仅 6.2个月。另一方面，如前所述，奎扎替尼主要是针对FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML），对FLT3-TKD突变的患者无效；而吉瑞替尼对FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用，可以说，吉瑞替尼的潜在患者人群较奎扎替尼更大。

　　在临床治疗中，接受奎扎替尼的AML患者，生存期获益有限（6.3 vs 4.8m），可能是出现其他 RTK（如 AXL）旁路激活或获得了FLT3网守结构域（F691）和激活环（D835）的突变，进而表现出对奎扎替尼的适应与耐药。此外，奎扎替尼治疗期间，患者血细胞减少比例偏高，或许与奎扎替尼对c-KIT 的抑制作用相关。

　　另一方面，血浆中药物浓度不足或细胞色素P450A4(CYP3A4)酶的快速代谢也可能导致FLT3抑制剂治疗效果不佳。而在这些方面，吉瑞替尼有着先天优势。首先，吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-D835突变均有效，并同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶，在之前接受过索拉非尼治疗的患者中，54%的FLT3-ITD-D835突变患者达到完全缓解。而在激酶选择上，吉瑞替尼显示了高度选择性，对c-KIT没有抑制作用（＞700倍）。

　　此外，在临床前的研究中，虽然吉瑞替尼也是通过P450A4(CYP3A4)酶代谢，但在单次或重复给药后，中位最大浓度持续2–6小时，平均消除半衰期为113小时；保持较高的血药浓度确实对吉瑞替尼临床疗效具有积极影响。这或许也是吉瑞替尼在临床Ⅲ期（ADMIRAL）研究中展现较高完全缓解率的原因之一。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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