一下奥希替尼的耐药问题，你知道吗？（一）

结合过去一年的研究和患者的实际情况，盘点奥希替尼的耐药情况。有一些方法，从草根开始。

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一、发现有耐药趋势，做点什么延缓复发

靶向耐药不是一蹴而就的，所以我们需要抓住最初出现症状的时间段，做一些事情来延缓全面复发。患者常有咳嗽、胸痛等新症状，或症状日益加重，或定期复查肿瘤指数CEA持续升高，复查影像病灶可能无变化或略有增加，可称为“缓慢耐药”阶段。

对于这个时期的耐药，但没有实质性的耐药确定，我们可以采取一定的措施来延缓耐药，给出几种方案：

1、奥希替尼最大剂量

我们临床上使用的药物都有一定的剂量——效果呈正相关，即剂量越大，效果越好。当然，副作用会增加，而我们每天使用的剂量就是效果的效果。在毒性和毒性之间取得最佳平衡。但这也意味着增加剂量可以在一定程度上提高药物的疗效。这在一些小样本研究中进行了比较，比 80 毫克更有效（87% 对 67%）。 【1】

NCCN 指南中推荐使用奥希替尼治疗最困难的脑膜转移瘤，因此建议的剂量是身体可以耐受的。这种缓解方法常用于许多基层患者，具有一定的拖延倾向。但延迟时间因人而异。

2、奥希替尼加化疗

耐药的本质是体内奥希替尼敏感细胞减少，而其他类型的细胞成为主体。杀死所有细胞的化学疗法可以在您不知道自己拥有哪种类型的细胞时帮助您稳定病情。对此，国内肺癌专家韩宝辉教授[2]进行了一项随机对照研究，将99名患者随机分为两组。一种是对EGFR靶向药物的缓慢耐药阶段，在靶向的基础上加用化疗。针对性的组合模式；二是在缓慢耐药阶段继续使用单药靶向，待明确进展后替代靶向序贯化疗。结果显示，联合模式的PFS优于序贯模式，PFS7.7:5.7，甚至联合组总生存期显着延长，20:1 4.7 1 月份，死亡风险降低了 48%。

在靶向治疗有效的情况下，许多患者甚至间歇性地接受化疗。抑制“不安分”的异种细胞。这个没有研究支持，仅供个人参考。

3、奥希替尼加抗血管药物

如贝伐单抗、安罗替尼、阿帕替尼（出血患者慎用）。抗血管药物可以调节肿瘤病灶内紊乱的血管，使药物更好地进入肿瘤深部，从而增强疗效。国内学者进行的一项小型临床研究表明，奥希替尼对奥希替尼耐药后，加用阿帕替尼导致比直接替代化疗更长的PFS，延长2倍以上（10.5:4.五月）。

当然，在耐药期间，有经济实力的患者可以开始第二轮基因检测。

二、明显耐药，怎么处理呢

以上操作会耽误患者朋友的无复发时间，但很难长期维持。因此最终会进入耐药阶段，即CT明确提示病灶明显增大或出现新病灶。在这个阶段我们做什么？

首先，请尽快进行基因检测（验血更快，组织检测更准确），提醒一下，基因检测结果需要1-2周才能出来。这段时间，不要闲着，临床医生大多会推荐化疗。如果化疗没有被拒绝，体质可以接受的患者，确实应该接受积极的化疗。当然，目标人群中有些患者对化疗的抵抗力很强，不会拼死拼活。对于此类患者，现阶段采用针对性+模式，如上述模式。总之，不要等待。

1、主要病灶仍有效，但有寡转移灶，可继续靶向+放疗对新转移病灶

什么是“寡转移”，寡转移是指少数，1-2个新的转移灶，如转移至脑、转移至骨、转移至肾上腺；但还有一个很重要的前提是，主要病灶还是有效的，比如肺部病灶没有增加，而是稳定甚至缩小，但是有新的转移灶。在这种情况下，可以采用局部治疗的新思路，在继续靶向治疗的前提下，对寡转移灶进行局部放疗。这已在指南中达成一致。

2、基因检测显示患者存在二次突变

在奥希替尼耐药患者的基因检测中，继发突变是常见的耐药突变，占15%-20%。分为顺势突变和反式突变，多为顺势突变。对于有/突变的患者，可以采用奥希替尼+吉非替尼，即3代+1代的治疗方案。但是，对于有/顺势突变的主要耐药人群，需要使用西妥昔单抗（爱必妥，中国老药，医生都知道）+布加替尼（一种EGFR/ALK靶向药物），目前没有上市中国，你可以在香港买到正版药或仿制药）。

患者 62 岁女性，接受化疗 - 第一代 EGFR 靶向治疗 - 奥希替尼治疗 - 奥希替尼耐药 - 发现/顺势疗法突变 - 布加替尼（90mg/天）+西妥昔单抗（/月），一个月后治疗后，患者呼吸困难明显好转，病灶缩小。

当然，还有其他类似的对第三代靶向药物不敏感的二次突变基因，如，等，也可以根据敏感谱，1-3代组合解决。

3、基因检测发现MET扩增

MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，约占10%-15%，也是奥希替尼耐药患者常规检测的靶点之一。如果检测到MET扩增，治疗方法是通过奥希替尼+MET抑制剂的方法（可以用克唑替尼，也可以找卡博替尼的仿制药，明年在中国上市萨沃利替尼，可能首选萨沃利替尼）。

以下患者在奥希替尼耐药后检测到MET扩增，并使用奥希替尼+克唑替尼，再次出现耐药后使用卡博替尼+奥希替尼。

4、基因检测检测到其他旁路基因激活

在奥希替尼耐药的患者中，也可以检测到其他基因的旁路激活，如HER2、BRAF、ALK，比例不大，但目前已有实际案例。一旦检测到，可以采用EGFR靶向药物+旁路基因抑制剂的联合方案进行治疗。

5、耐药性也可能是由于小细胞转化

在我们长期用药的驱动下，肺癌也可能发生病理转化，如从肺腺癌或肺鳞状细胞癌向小细胞肺癌转化，有部分转化。如何发现？参考终点有3种方式：（1）肿瘤标志物NSE水平异常升高；（2）基因检测发现RB1和TP53突变；（3）其他病变）对治疗有效，唯一的病灶（可能是新病灶）异常扩大，其生物学行为与其他病灶细胞不同，这三种情况需要高度怀疑小细胞肺癌转化。当然，最后的确认还是需要病理活检，一旦确认有转化，治疗方法是结合小细胞化疗方案EP/IP。

6、如果没有发现继发耐药的突变基因，化疗是首选的治疗方案，单独免疫不是一个好的选择

虽然我们的靶向免疫开发如火如荼，但对于奥希替尼耐药，在没有继发性耐药基因的情况下，坦率地说，化疗是首选，也是迄今为止最有效的。治疗计划。腺癌患者采用培美曲塞+卡铂±贝伐单抗，鳞状细胞癌患者可采用吉西他滨/紫杉醇+铂治疗。当然也可以采用化疗联合PD1，有效率可达50%。

有人问，PD1/PDL1可以免疫吗？在没有PDL1高表达、TMB高等强有力原因的情况下，不建议单独使用免疫，因为有无效和超进展的可能性。

7、PD1/PDL1免疫+抗血管安罗替尼/阿帕替尼

由于单独免疫有风险，因此可以使用联合免疫方案。免疫+抗血管的组合对多种癌症都有效，甚至在肺癌一线，在小样本初步结果中也取得了不错的效果。因此，也被人们用来挑战奥希替尼耐药问题。有很多成功的案例和临床研究数据。但是，我也看到过这种方案仍在快速进展的患者无效，而且它不是灵丹妙药。

2020年6月，中国学者发表了PD1联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界临床研究结果。总体缓解率为31.9%，疾病控制率（DCR）为89.9%。其中EGFR突变患者16例。 16例患者靶向耐药后PD1联合抗血管治疗的有效率为18.8%。

8、换用其他治疗，以后还可以换回奥希替尼

在没有可用的靶向药物的情况下，对奥希替尼耐药的患者理论上应该对化疗产生积极的结果。一些研究发现，化疗可以使患者对靶向药物再次敏感。在对 17 例患者/21 例突变患者进行的回顾性分析中，奥希替尼再激发的先前治疗线的中位数为 5，奥希替尼再激发的 ORR（15 例可评估疗效的患者）为 33%，DCR 为 73%。另外两名患者接受了奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中一名患者的头痛和恶心等症状得到了显着缓解。

9、双抗体药物JNJ-6372+第三代EFGR-TKI药物

这个方案是后来写的，不是因为效率不高，而是目前国内没有上市，但是有临床试验可以参与，患者朋友可以积极寻求参与。这是一个非常新颖的想法。 JNJ-6372是一种针对EGFR和MET的双抗体药物。每个人都不熟悉它。可以简单理解为奥希替尼的兄弟。因此，这种药物组合基本上是MET通路抑制剂+西妥昔单抗类药物+奥希替尼的组合，三种靶向力量共同作用。结果真的很好。

在 ESMO 2020 报告的研究中，对奥希替尼耐药的患者接受了联合治疗。在 45 名患者中，总体缓解率为 36%，疾病控制率为 60%。 16例病情缓解患者中，14例仍在临床治疗中。

三、未来可能的希望

1、EGFR突变，第一代+第三代

这是ASCO今年发布的新思维测试。主要是基于三代耐药后的二次突变对第一代敏感，而一代耐药后的突变对第三代敏感。换句话说，肿瘤细胞是我们在药物之间进行跳跃，三代相互替代。那么如果我们一开始就直接使用第一代+第三代，并且挡住它跳转的方式，会不会延长有效时间呢？

一些学者沿着这个思路设计了这样一个临床试验，但是在ASCO报告的时候数据还没有完全成熟。从影像学评估的缓解状态来看，88.9%的病灶缩小至客观缓解水平；而所有病例（100%）均实现疾病控制，其中部分缓解24例，病情稳定3例。报告时 PFS 和总生存期 (OS) 数据不成熟。中位随访时间为15.3个月，33%的病例达到PFS终点，预计中位PFS为22.5个月。

同时发现，在联合治疗2周时，88%（15例）患者的血清EGFR+检测不到，清除率几乎100%。随访至第8周，未检测到EGFR+。这表明持久和完全的血浆 EGFR 清除几乎只发生在 EGFR-TKI 联合治疗下。

所以我们期待这项研究的后续成熟数据报告，可能会开创一种新型的治疗思维！

2、HER3 mAb U3-1402

EFGR 也称为 HER1，HER3 是 HER1-4 家族的成员。近两年，逐渐被发现有药用价值。 U3-1402是一种靶向HER3的ADC型单克隆抗体。在一项对 57 名既往接受过 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变肺癌患者的研究中，86% 接受过奥希替尼，90% 接受过铂类化疗，40% 接受过免疫治疗。治疗线的中位数 4 和 27 (27%) 有脑转移。所有患者每三周接受一次 U3-1402 5.6mg/kg。总有效率为25%，疾病控制率为70%，中位缓解持续时间为6.9个月。在 EGFR 突变、EGFR 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF 融合和突变的患者中观察到部分肿瘤反应。因此，该药很有希望成为解决奥希替尼的新药。

3、两种有前途的第四代EGFR靶向药物

刚刚过去的2020年，在世界知名会议上报道的药物中，有3种被称为第四代EGFR-TKI的药物表现出了很高的潜力，值得期待，但它们仍处于早期试验阶段，需要是时候成为成品药了。

(1）BLU-945是第四代EGFR-TKI，专门针对奥希替尼耐药和其他因奥希替尼耐药/共突变引起的T90M耐药突变。研究结果表明，在小鼠从奥希替尼耐药患者的 EGFR del// 突变肿瘤细胞系制备的异种移植模型，BLU-945/kg 每天口服两次导致显着的肿瘤发展。缩小。

(2）：第四代共突变靶向药物被报道，其分子式近日公布。如前所述，EGFR二次突变是奥希替尼耐药的主要药物机制，占约21%。它是ATP竞争的非共价抑制剂，与EGFR的αC--构象结合。体外肿瘤细胞系和小鼠实验均表明它抑制EGFR 719S,,,Del 19/,/ , Del 19 // 和 // 突变都具有显着的肿瘤抑制作用。

预计新药、新思维将继续加速发展。

参考资料：

1. As -Line of EGFR - Non-Cell Lung .2. (TKI) With or for With Lung and --TKI : A .

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