临床急需能早期特异性诊断肿瘤并能靶向治疗肿瘤的方法

我国卫生统计汇总显示,2011年我国恶性肿瘤死亡率占疾病死亡率的27.01%。恶性肿瘤已成为城市居民的第一死因,严重影响中国居民的生活质量。随着影像技术的发展,高分辨率CT和磁共振(MRI)在临床中的广泛应用,对肿瘤的诊断率有了很大的提高,但在形态学早期仍无法明确诊断肿瘤。变化。虽然放疗、化疗等治疗手段显着延长了患者的生存时间,但仍存在肿瘤进展恶化、广泛转移、并对正常组织造成极大的伤害。迫切需要能够在早期阶段特异性地诊断肿瘤并能够针对它们进行治疗的方法。1971年首次提出血管生成在肿瘤生长和转移过程中必不可少,使得利用肿瘤血管生成来诊断和治疗肿瘤成为可能。近年来,研究发现整合素αVβ3在肿瘤及其新生血管中高表达,利用整合素αVβ3进行早期诊断的恶性肿瘤靶向治疗研究取得了重大进展。首次提出血管生成在肿瘤生长和转移过程中是必不可少的,使得利用肿瘤血管生成来诊断和治疗肿瘤成为可能。近年来,研究发现整合素αVβ3在肿瘤及其新生血管中高表达,利用整合素αVβ3进行早期诊断的恶性肿瘤靶向治疗研究取得了重大进展。首次提出血管生成在肿瘤生长和转移过程中是必不可少的,使得利用肿瘤血管生成来诊断和治疗肿瘤成为可能。近年来,研究发现整合素αVβ3在肿瘤及其新生血管中高表达,利用整合素αVβ3进行早期诊断的恶性肿瘤靶向治疗研究取得了重大进展。

1 整合素αVβ3的结构和功能

整合素是由α和β多肽链非共价结合形成的一类跨膜异二聚体糖蛋白,是细胞粘附分子家族的重要成员。已发现 18 个不同的 α 亚基和 8 个 β 亚基结合成至少 24 个整联蛋白。整合素主要介导细胞与细胞和细胞与细胞外基质的粘附,以及细胞内和细胞外信号转导。整合素与其配体的结合可以引起细胞外信号的内部传递,使细胞对整合素的生理功能产生特异性反应;而细胞外信号可以调节整合素与其配体结合并调节细胞表面的能力。整合素表达。整合素αVβ3由αV亚基(CD51,)和β3亚基(CD61,)组成,其中α链的胞外区可以特异性识别含有RGD序列的多肽,并介导整合素与胞外基质的粘附。整合素αV和β3在正常组织器官和成熟血管内皮细胞中不表达或低表达,存在于各种肿瘤(包括肺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌和骨肉瘤)的细胞表面和新生血管内皮细胞中。它高度表达,在肿瘤血管生成、侵袭和转移中起重要作用。并且存在于各种肿瘤(包括肺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌和骨肉瘤)的细胞表面和新生血管内皮细胞中。它高度表达,在肿瘤血管生成、侵袭和转移中起重要作用。并且存在于各种肿瘤(包括肺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌和骨肉瘤)的细胞表面和新生血管内皮细胞中。它高度表达,在肿瘤血管生成、侵袭和转移中起重要作用。

2 整合素αVβ3在肿瘤分子成像中的应用

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整合素αVβ3岛在肿瘤细胞和肿瘤新生血管内皮细胞中高表达,特异性配体RGD肽可与整合素αVβ3结合,使整合素αVβ3高表达的肿瘤组织无创展示。RGD肽(Arg-Gly-Asp,RGD)是一种含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的多肽,于1984年首次发现并报道。特异性标记的外源RGD肽可与内源RGD肽竞争结合整合素αVβ3位点进入体内后,使RGD肽可以作为到达靶组织的指示剂,并通过各种成像方法显示出来。这种成像技术有望在肿瘤发生形态变化之前对其进行早期诊断。常用的成像技术包括 PET、使用放射性核素成像。MRI成像、超声成像和光学成像。

2.1 在核素显像方面,核素显像是目前肿瘤血管造影中最成熟、应用最广泛的技术。可通过PET、PET等设备进行成像。目前,碘[123I]、锝[]、铟[]、氟[18F]和铜[64Cu]等放射性核素可用于标记RGD肽,可用于肿瘤成像。. [ ]-标记的RGD肽复合物已成功应用于临床研究,II期临床研究证实对肺癌和乳腺癌的肺和脑转移敏感,但对肝转移和骨转移不敏感。[18F]-RGD是第一个成功用于人体的PET显像剂,具有良好的病变/背景(L/B)比,可用于黑色素瘤、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌等肿瘤的影像学检查也可以标记整合素αVβ3在胶质瘤中的表达。PET 和 PET 成像都对低浓度指标高度敏感。PET成像可显示皮摩尔(pmol)水平的示踪剂浓度,不受病灶深度等解剖部位的影响,可定量反映辐射浓度。放射性核素成像具有无可比拟的优势。RGD肽可以特异性识别具有新血管的肿瘤组织。两者结合可用于肿瘤诊断,使恶性肿瘤的早期诊断成为可能。PET成像可显示皮摩尔(pmol)水平的示踪剂浓度,不受病灶深度等解剖部位的影响,可定量反映辐射浓度。放射性核素成像具有无可比拟的优势。RGD肽可以特异性识别具有新血管的肿瘤组织。两者结合可用于肿瘤诊断,使恶性肿瘤的早期诊断成为可能。PET成像可显示皮摩尔(pmol)水平的示踪剂浓度,不受病灶深度等解剖部位的影响,可定量反映辐射浓度。放射性核素成像具有无可比拟的优势。RGD肽可以特异性识别具有新血管的肿瘤组织。两者结合可用于肿瘤诊断,使恶性肿瘤的早期诊断成为可能。

2.2 MRI成像中,整合素αVβ3的配体与顺磁性物质结合作为探针,探针与整合素αVβ3特异性结合,使顺磁性物质在肿瘤部位积聚,引起MRI信号变化。是针对整合素αVβ3等的单克隆抗体,以修饰的Gd3+顺磁性脂质体为显像剂,靶向兔肿瘤模型中的新生血管内皮,获得常规MRI图像无法显示的肿瘤新生血管“热点” . MRI成像具有解剖结构显示清晰、无电离辐射、穿透力强、分辨率高等优点,但也存在灵敏度低的缺点。可以通过改进造影剂和引入生物放大系统来提高 MRI 的灵敏度。使用 Gd3+ 作为造影剂需要达到毫摩尔 (mmol) 浓度才能可视化,而超顺磁性氧化铁颗粒造影剂可以在较低浓度下可视化。由于缺乏量化,受信号强度影响无法横向比较,对靶标试剂不敏感,MRI成像目前尚未用于临床研究。

2.3 超声成像具有价格低廉、重现性好、应用广泛等优点。RGD肽和超声微球的组合可用于新血管的成像。使用RGD肽标记的超声微球作为造影剂可以反映微血管的血流灌注情况。等。将包被RGD肽的微球造影剂注射到接种了胶质瘤的小鼠体内,结果显示大部分微球在肿瘤新生小血管中蓄积,而血管外空间和正常组织中则没有。请参见微球残留物。研究表明,三联微球与整合素αVβ3抗体、P-选择素抗体、和血管内皮细胞生长因子受体 2 抗体在显示小鼠血管内皮瘤方面明显比双联微球或含有一种抗体的微球更有效。提升。但超声受肿瘤深度、操作者技能等因素影响,部分组织器官(如脑、肺、骨等)无法通​​过超声检测。这些因素影响了超声的广泛应用。目前,超声靶向整合素αVβ3成像仍不能应用于临床。这些因素影响了超声的广泛应用。目前,超声靶向整合素αVβ3成像仍不能应用于临床。这些因素影响了超声的广泛应用。目前,超声靶向整合素αVβ3成像仍不能应用于临床。

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2.4 在光学成像方面,近红外光和远红外光可以很好地穿过组织,导致距离体表几厘米的组织的低分辨率图像,使用荧光介导的断层扫描荧光浓度在不同的组织深度可以量化。吲哚菁绿是一种发射近红外荧光的造影剂。花青染料类似物 Cy5.5 与 RGD 肽结合并皮下注射到接种了神经胶质瘤的小鼠体内。显着差异。由于受组织深度影响较大,光学成像多用于皮肤表面的临床研究和动物实验或与内窥镜治疗相结合。

3 整合素αVβ3在肿瘤靶向治疗中的应用

抗血管生成疗法已成为继手术、化学疗法和放射疗法之后又一种有效的抗肿瘤方法。2009年FDA批准血管内皮细胞生长因子受体贝伐单抗单克隆抗体用于治疗胶质瘤。整合素αVβ3在肿瘤细胞和新生血管内皮细胞中的高表达使其成为肿瘤治疗的新靶点。RGD肽类似物已进入胶质瘤的III期临床研究。整合素在肿瘤靶向治疗中的应用包括整合素αVβ3受体拮抗剂和靶向整合素αVβ3的药物递送疗法。

3.1整合素αVβ3受体拮抗剂的应用外源性整合素αVβ3受体拮抗剂可抑制内源性RGD肽与整合素αVβ3的结合,从而阻断其功能表达。体内拮抗剂包括单克隆抗体和RGD肽类似物。非功能性单克隆抗体是有效的整合素αVβ3受体拮抗剂,等人首先证明单克隆抗体可以抑制小鼠模型中的肿瘤血管生成,该模型来源于人源化单克隆抗体(MEDI-522)它不仅可以作用于肿瘤血管生成,还直接作用于肿瘤细胞,影响肿瘤生长。I期临床研究显示抗血管活性和低毒性,对肾肿瘤有一定疗效。在转移性黑色素瘤的二期临床研究中,与传统药物达卡巴嗪相比,并没有显示出明显的优势。它是整合素 αV 链的单克隆抗体。体外研究表明,它可以显着抑制荷黑色素瘤裸鼠和大鼠的肿瘤生长。一项I期临床研究表明,对恶性实体瘤稳定有效,与多西他赛联合治疗前列腺癌安全、耐受,10 mg/kg组疗效优于5 mg/kg组。转移性黑色素瘤 10mg/或与达卡巴嗪联用的II期临床研究表明,与单独达卡巴嗪相比,总生存期延长,无进展生存期无显着差异。

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是实验室筛选出来的抗整合素αVβ3环状RGD肽。由于其半衰期仅为3-5小时,临床应用需要持续给药。实体瘤一期临床研究表明,连续给药40mg/h未见明显不良反应。. II期临床研究表明,对于复发性胶质母细胞瘤,单次使用可与肿瘤细胞充分结合并表现出一定的抗肿瘤活性,结合标准放化疗(放疗和替莫唑胺化疗)对原发性胶质细胞的疾病无进展生存期后与单独的标准化疗相比,延长了 6 个月。目前正在进行胶质母细胞瘤的 III 期临床试验。

3.2 靶向整合素αVβ3的药物靶向治疗具有全身不良反应大、局部肿瘤药物浓度低的特点,增加了肿瘤治疗中不良反应的发生率,影响肿瘤治疗效果。. 靶向整合素αVβ3的靶向治疗可递送局部靶向化疗药物、溶瘤病毒、促凋亡蛋白(如肿瘤坏死因子)、放射性核素等,可定向影响肿瘤细胞生长和血管。产生。胡德等人。选择性地将 RAF1 突变的基因颗粒递送至靶向整合素 αVβ3 的肿瘤脉管系统,导致血管内皮细胞凋亡和肿瘤体积减小;他们是第一个证明整合素可以靶向靶向肿瘤血管生成的人。药品。

4 展望

随着研究的深入,整合素αVβ3的肿瘤血管生成成像在肿瘤的早期诊断和抗肿瘤药物的药效学评价中具有广阔的应用前景。整合素αVβ3的分子靶向治疗为肿瘤治疗提供了新思路。然而,关于整合素αVβ3对细胞作用的分子机制、整合素αVβ分子成像显像剂的选择、体内应用的安全性、成像效果的优化以及相对于现有成像方法的优势等方面仍存在诸多争论。,在人体内的药代动力学、对不同肿瘤的疗效以及与现有治疗方案相比的优势需要进一步研究。

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