腰椎穿刺脑脊液进行NGS测序后检出EGFR突变,脑实质未见明显异常

患者为48岁女性,2018年8月来我院就诊,腰部无明显原因酸胀,伴有针刺样疼痛、麻木、乏力。下肢。胸部和腹部 CT 扫描显示左上叶肺肿块和胸椎转移瘤。脊柱生理弯曲,脊髓萎缩。全身麻醉下对T6、T8椎体进行椎体成形术、T9椎弓根螺钉固定、T8骨折复位、椎管减压术。左肺活检显示 IV 期肺腺癌(图 1A)。通过扩增阻断突变系统-聚合酶链反应 (ARMS-PCR) 检测到该患者具有 EGFR。随后,患者口服奥希替尼(80 mg/d),肿瘤继续缩小。奥希替尼治疗期间的最佳反应评价为部分反应(PR)(图2)。一年半后,患者出现头痛、呕吐等不良反应,脑磁共振成像(MRI)显示广泛的软脑膜转移,脑实质未见明显异常,提示疾病进展(图3)。胸部和腹部CT与之前大致相同。腰穿和细胞学检查后,脑脊液中检测到脱落的肿瘤细胞(图1B) )。

图1.左肺肿瘤组织(穿刺)和脑脊液免疫组化染色

图2.治疗期间肺部CT变化

贝伐单抗和培美联用

图3.治疗期间软脑膜转移瘤的脑磁共振成像

随后,培美曲塞(800 mg day 1),顺铂(40 mg day 1-3)),联合贝伐单抗(400 mg day 1))。1个周期后,患者头痛轻微缓解,但视力模糊和临床进行性一级副作用。眼科会诊后考虑视神经侵犯。腰椎穿刺脑脊液NGS测序检测到EGFR突变,包括、、和CNV扩增(n=3. 46). 然后每 3 周厄洛替尼 (150 mg/d)、培美曲塞 (800 mg day 1)、顺铂 (40 mg day 1-3)) 和 单克隆抗体 (400 mg天1)联合治疗,3个月后,患者头痛明显减轻,头颅MRI示软脑膜转移较前减轻(图3))。一级副反应为治疗后轻度,皮疹可耐受,厄洛替尼联合化疗和贝伐单抗6个周期后,厄洛替尼单药治疗(150 mg/d)优于继续。 4个月后CT和MRI显示肺内病灶和软脑膜转移没有太大变化,疗效评价最好的是疾病稳定(SD)(图2、图3)。厄洛替尼单药治疗十个月后(2021年5月)),患者食欲、体力下降,头痛明显加重,有呕吐。根据上述临床症状,推测软脑膜转移瘤有进展。患者分别接受奥希替尼和贝伐单抗联合化疗18个无进展生存期。个月和 0.75 个月。软脑膜转移后,患者给予厄洛替尼联合化疗和贝伐单抗4.25个月,随后厄洛替尼单药治疗,10个月后疾病进展。患者的总生存期为 35 个月。治疗时间线见图4。

图4.患者的治疗时间线

讨论

软脑膜转移是晚期患者的致命并发症,发病率不断增加,在EGFR突变阳性肺癌患者中达到9%,预后较差。第三代 EGFR 赖氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)奥希替尼可有效穿透血脑屏障,常用于携带 EGFR 敏感突变的软脑膜转移患者,无论其是否含有 EGFR 突变。但对于奥希替尼耐药的软脑膜转移患者,如何选择治疗方案仍是一个难题。

贝伐单抗和培美联用

对于 EGFR 突变阳性患者,与单独使用厄洛替尼相比,厄洛替尼联合贝伐单抗改善了 PFS。将 EGFR TKI 与抗血管生成药物(如贝伐单抗或雷莫芦单抗)联合使用可能是晚期 EGFR 突变阳性疾病患者的新选择。厄洛替尼联合贝伐单抗是EGFR突变阳性软脑膜转移患者的有效治疗方法。厄洛替尼比吉非替尼更容易进入脑脊液。减轻转移。厄洛替尼联合培美曲塞/顺铂也有报道对该组患者有效。

EGFR突变阳性且无突变的患者是奥希替尼一线治疗耐药的机制之一。尽管第一代和第二代 EGFR TKI 对 EGFR 突变和敏感突变有效,但患者不可避免地会发生 EGFR 敏感//三重突变。目前,各种联合治疗的良好效果正在出现,包括TKI联合化疗、TKI联合贝伐单抗、贝伐单抗联合化疗、TKI联合贝伐单抗和化疗。已经报道了一种新辅助的 4 种药物联合方案用于避免全肺切除术的 EGFR 突变阳性局部晚期非鳞状细胞癌患者,即埃克替尼联合卡铂、培美曲塞和贝伐单抗。因此,我们将厄洛替尼、贝伐单抗、培美曲塞和顺铂联合使用以避免潜在的耐药性。

由于软脑膜活检的难度,为了更好地了解软脑膜转移患者的耐药机制,研究人员在血浆和脑脊液方面做了大量工作。除常规细胞学检查外,脑脊液液体活检是补充和辅助诊断 LM 的潜在方法。目前的研究证明了在 EGFR 突变阳性患者中进行 CSF 靶向 NGS 测序的优势。脑脊液基因分型可提示对奥希替尼的不同反应,揭示 EGFR 突变 LM 患者对奥希替尼耐药的遗传特征。

总结

总之,对一线奥希替尼治疗进展的脑膜瘤转移患者的脑脊液进行 NGS 分析检测到 EGFR/。厄洛替尼联合贝伐单抗和化疗后症状和软脑膜转移明显改善。据我们所知,这也是厄洛替尼联合贝伐单抗联合化疗治疗对一线奥希替尼治疗耐药的肺癌脑转移患者的首例病例,治疗效果得到明显提升。该病例报告为对一线奥希替尼治疗耐药的软脑膜转移患者提供了一种有希望的治疗选择。

结束

贝伐单抗和培美联用

参考文献: [1] 王敏,朱芳,罗楠,李敏,齐宇,王敏。与和符合——与:一个案例。 ( )。 2021;100(44):.doi: 10.1097/MD..

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