EGFR-TKI耐药中约20%的患者扩增是什么?

开场介绍

众所周知,EGFR突变患者接受EGFR-TKI治疗后最终会产生耐药性,其中50%的患者在对第一代或第二代TKI耐药后发生突变。对于这些患者,目前市场上有成功的药物;但是EGFR——大约20%的TKI耐药患者有另一种耐药机制——MET扩增。

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什么是 MET 放大?

通俗地说,跳跃是MET基因片段的缺失,扩增是局部或区域MET基因的重复,最终导致MET的异常表达并导致肿瘤发生。

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MET扩增的临床分类有哪些?

MET扩增分为初级扩增和次级扩增。

➤ 原发性 MET 扩增,发生在初始肺腺癌患者中,作为主要驱动因素,其发生率较低,约为 2-5%。

➤二次放大,多见于TKI耐药后,是常见的靶向治疗耐药机制之一。它是长期 EGFR-TKI 抑制剂治疗后 EGFR 突变患者的一种继发耐药形式。.

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MET扩增是EGFR-TKI的继发耐药机制吗?

吉非替尼临床应用

MET扩增主要见于EGFR靶向治疗进展后,是EGFR酪氨酸酶抑制剂(TKI)常见的继发耐药机制。在第一代/第二代EGFR-TKI耐药后,约有10%-20%的患者会出现MET扩增,因此MET扩增是最重要的耐药靶点之一。

此外,MET扩增也是导致第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的主要原因。无论奥希替尼用于一线还是二线治疗,研究和研究表明,奥希替尼耐药后会发生MET扩增,发生率为15%-19%。

除了 EGFR 靶点,MET 扩增也是 ALK 通路耐药的常见原因。美国一项对 136 例 ALK 阳性肺癌患者的研究发现,组织检测后对 ALK-TKI 耐药的患者发生 MET 扩增的发生率高达 13%,而 MET 的发生率作为继发性血液检测发现对 ALK-TKI 耐药。7.5%。

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MET扩增在临床上一般如何检测?

MET扩增异常的检测方法很多,包括FISH检测、NGS检测、数字PCR检测和免疫组化表达。

在 DNA 水平,可以使用 FISH、数字 PCR 检测和 NGS;在蛋白水平上,可以通过免疫组化IHC来检测患者是否存在蛋白过表达。

FISH技术是临床上MET基因扩增的“金标准”,具有灵敏度高、特异性高、操作简单等优点。

吉非替尼临床应用

NGS测序虽然不是金标准,但可以通过血液同时支持多个基因,充分体现了其优势,对于组织难以获得的耐药患者具有更广阔的应用前景。

数字PCR灵敏度高,数据读取简单,3-5天即可出报告结果。

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MET放大常规疗法

在一项针对EGFR-TKI耐药MET扩增的+吉非替尼vs化疗的II期研究中,对EGFR-TKI耐药的MET扩增患者的中位无进展生存期(PFS)仅为4.2个月;而在克唑替尼的一项小型研究中(n=25),2 个周期的克唑替尼用于 MET 扩增的客观缓解率(ORR)为 16%,中度 Bit PFS 为 3.2 个月。

因此,对于 MET 扩增的患者,目前可用的治疗方案有限,因此临床医生期待新的 MET-TKI 的早日推出及其临床应用。( )

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MET扩增治疗新进展

01【吉非替尼联合治疗】

吉非替尼临床应用

对于MET扩增(包括原发性和继发性),此前一项吉非替尼联合治疗MET扩增的研究发现,药物疗效也受MET拷贝数的影响,拷贝数[基因拷贝数]较高。低拷贝数(GCN)≥6]患者的ORR可以达到40%左右,而低拷贝数(GCN<6)只有20%左右。这表明在定性区分有无MET患者的同时扩增,我们还应该对MET拷贝数水平进行定量分析。同样,在今年ASCO报告的研究中,也分析了高水平MET扩增患者的疗效。

02【(一天两次)治疗】

今年 ASCO 在 mono-1 II 期研究中报告了 1a 和 5a 的结果。该研究的队列 1a 和 5a 包括接受过治疗(队列 1a,第 2/3 行,n=69) 或未治疗(队列 5a,n=15),MET GCN ≥ 10 和否 患有 SA 的晚期(任何病理类型)非小细胞肺癌 () 患者,接受治疗(每天两次)。

队列 1a(治疗)患者的 ORR 为 29.0%,疾病控制率(DCR)为 71.0%,中位缓解持续时间(DoR)高达 8.31 个月,中位 PFS 高达 4.07 个月,中位总生存期 (OS) 高达 10.61 个月;队列 5a(初始)患者 ORR 为 40.0%,DCR 为 66.7%,DoR 为 7.54 个月,中位 PFS 为 4.17 个月,中位操作系统长达 9.56 个月。在所有队列中 (n=364),最常见的不良事件 (AE) 是外周水肿、恶心和呕吐。

03【奥希替尼联合治疗】

在该研究中,奥希替尼联合萨瓦替尼治疗EGFR-TKI耐药和MET扩增的患者取得了良好的效果。该研究是一项多臂、多中心、开放标签的 1b 期研究,队列 B 和 D 的结果最近发表在《柳叶刀肿瘤学》上。

对于第一代/第二代EGFR-TKI耐药,无论有无突变,萨瓦替尼+奥希替尼的ORR为64%-67%,中位PFS约为10个月。

该研究中的这一数据优于以往吉非替尼联合研究的结果(本研究中总人群的ORR约为30%),这意味着+奥希替尼可以有效治疗第一/二代EGFR-TKI患者抗性和 MET 放大。

研究表明,联合奥希替尼可能是克服EGFR-TKI治疗后继发性MET扩增耐药的有效方法。

随着市场上的MET抑制剂越来越多,肺癌中MET基因靶点的研究也越来越成熟。西沃替尼是国内首个上市的MET抑制剂,疗效好,安全性好。MET扩增导致EGFR耐药。是继药物之后的一个不错的新选择,预计会有更多的MET扩增患者从中受益。

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