奥希替尼上市厂家 表皮生长因子受体突变是肺腺癌最常见的驱动基因？

柱子：

主题：甲磺酸奥希替尼片

内容：

甲磺酸奥希替尼片综述

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，也是我国第一大恶性肿瘤。大约85%的肺癌患者是非小细胞肺癌。目前对非小细胞肺癌的治疗是基于临床分期、组织病理学类型、基因突变等因素综合选择的。其中，靶向治疗已成为特定基因突变类型患者的首选和主要治疗药物。表皮生长因子受体（EGFR）突变是肺腺癌中最常见的驱动基因。中国整体EGFR突变率为30%-40%，高于美国和欧洲（10%-15%）。

目前我国已获批上市的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）用于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，包括吉非替尼（? )、厄洛替尼 (?) 和盐酸埃克替尼 (?)，尽管上述 EGFR-TKI 取得了高初始反应率和持久益处，但这些患者最终在 9-14 个月后出现耐药性。EGFR-TKI的继发耐药涉及多种作用机制，其中约50%的患者是由于产生部位发生突变，这被认为是对此类治疗产生耐药性的主要途径。

甲磺酸奥希替尼是一种口服、强效、选择性、不可逆的第三代 EGFR-TKI，可有效作用于（TKI 敏感性相关突变）和 EGFR 突变阳性（TKI 耐药相关突变））形式的 EGFR，对野生型EGFR。因此，它可以克服耐药机制，成为一线治疗失败后突变患者的治疗选择。该品种于2015年11月首次获得美国FDA批准，随后于2016年2月获得欧洲EMA批准，已获准在全球47个国家和地区上市。

此次获批在中国上市，用于“在既往表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗期间或之后出现疾病进展并经检测证实EGFR突变阳性的局部晚期或转移性患者。”非小细胞肺癌()”，推荐剂量为80mg，每天一次，可根据患者个体安全性和耐受性调整剂量。

支持该产品营销的主要依据是关键的 II 期 AURA 扩展研究和在全球注册的研究，以及 I 期药理学研究和中国主导的 II 期研究。

AURA 扩展研究和该研究均评估了甲磺酸奥希替尼片剂 80 mg 每天一次在接受过治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性疾病患者中，这些患者在接受至少 1 种 EGFR-TKI 治疗期间或之后疾病进展，单臂，II 期研究的安全性，药代动力学和疗效。结果表明，自第二个数据截止日期以来（AURA 扩展和 AURA 2 研究的中位随访时间分别为 6.9 和 6.7 个月），两项研究合并（N= 411）的ORR为66.1%，盲法独立中央审查（BICR）和研究者评估，以及响应分析集和全分析集中的主要可评估患者，所有测量的一致的高客观缓解率次要疗效指标疾病控制率 (DCR) 为 91%，中位 PFS 为 9.7 个月（38.7% 成熟度）。AURA 17研究是中国主导的II期研究，参考全球II期研究设计，但只招募亚太地区的患者，包括中国患者（148/171 [86. 5%] 例）。确认中国患者与全球患者的关系 数据一致。在数据截止日期（中位随访 4.2 个月），研究的 ORR（N=171） 为 60.2%，中国亚组的 ORR 为59.7%，次要疗效指标DCR为88%，中位PFS尚未达到。

该研究（n=31) 是一项 I 期研究，对象为在接受批准的 EGFR-TKI（联合或不联合其他化疗方案）预先治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性中国患者，这是一项开放标签研究，研究了口服甲磺酸奥希替尼片在两个剂量（40 mg 和 80 mg）的药代动力学特征。单次给药后的 PK 参数与欧洲和美国人群相当。与亚洲和非亚洲患者相比，药代动力学特征中国患者口服奥希替尼的情况相似，并且奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。

安全性方面，AURA 17的安全数据与全球II期安全数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级。最常报告的不良反应是：腹泻（29%）和皮疹（20%）。与全球 II 期研究相比，中度 ≥ 3 次不良事件的总体发生率较低（24/171 [14.0%] vs 121/411 [29.4%]）。

综上所述，目前对于突变引起的EGFR-TKI治疗耐药尚无有效的治疗方法。本品可达到明显的肿瘤缓解，延长PFS，安全性尚可。国内外研究数据结果支持该产品在我国获批。上市以满足突变晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的紧急临床需求。

优先审查公示细则

受理编号

药品名称 奥希替尼片

剂型 片剂

规格 80mg

申请人AB；乙; 阿斯利康投资（中国）有限公司

中心承办日期2016-08-31

公告日期2016-11-03

优先审查公示细则

受理编号

药物名称 甲磺酸奥希替尼片

剂型 片剂

规格 40mg

申请人阿斯利康投资（中国）有限公司

中心承办日期2017-02-03

公告日期2017-03-03

经审查拟优先审评理由，本申请符合《关于解决药品注册申请积压实施优先审评审批的意见》（国家药监局药化管[2016]19号）规定的优先审评审批范围. 优先审评范围（一）3个与现有治疗相比具有明显治疗优势的创新药纳入优先审评流程。

专家评审意见 经审查，本申请符合《关于解决药品注册申请积压实施优先审评审批的意见》（市药监药华管[2016]19号）规定的优先审评范围. 范围（一）3个与现有治疗相比具有明显治疗优势的创新药物被纳入优先审评程序。

一直到优先审评，在中国进行的I期药理学研究和中国主导的II期研究，先研究后申请，均使用来自国际多中心中国患者的临床研究数据。