肺腺癌IV期突变细胞产生获得性耐药的响应情况分析

案例 1:MET 外显子 14 p。克唑替尼治疗突变耐药

MET 外显子 14 – Nai?ve Lung to .

一般来说,MET 外显子 14 跳跃突变对克唑替尼或卡博替尼敏感。然而,这个案例报告了一个p。对克唑替尼耐药的外显子 14 突变。

病情介绍:患者男性,63岁,亚裔,近1个月无吸烟、咳嗽、头痛病史。CT示患者右下叶腺癌、肺门淋巴结、纵隔淋巴结转移、脑转移。

治疗后:NGS 检测显示患者有 MET 外显子 14 c.+,p. 突变。然后给患者口服克唑替尼(/次,每天两次)。八周后,疾病进展,NGS 检测仍为 c.+,p。突变。与基线相比,服用克唑替尼的患者突变负担增加,并且没有其他基因发生突变。突变的 MET 蛋白的结构分析显示克唑替尼结合位点 (p.) 被破坏。患者随后接受紫杉醇和卡铂化疗,2个月后死于脑部进展。

案例2:EGFR TKI耐药后发生MET突变,奥希替尼联合克唑替尼/卡博替尼只有一过性缓解

并在具有 MET 位点的 EGFR-Lung 中。

现有的小分子MET抑制剂可分为三类:I型、II型和III型。I 型(如克唑替尼)是一类 ATP 竞争性抑制剂。MET酪氨酸激酶结构域中关键位点(和)的突变导致I型抑制剂与MET的结合减少,从而导致突变细胞获得性耐药。该病例报告了继发性 MET 突变后 EGFR TKI 治疗后对 MET 抑制剂的反应。

病情介绍:患者为44岁女性,亚洲人,IV期肺腺癌,EGFR突变。

治疗过程:患者在既往吉非替尼治疗后出现EGFR突变,随后接受奥希替尼靶向药物治疗。PFS为19个月,然后发生肾上腺转移。活检显示患者有MET扩增、EGFR、突变,患者开始服用克唑替尼(/次)和奥希替尼,疾病部分缓解,PFS为3个月,疾病进展后,活检显示患者有4新的 MET。突变:/H,而且,之前检测到的突变仍然存在(它是一个新的耐药突变位点)。

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随后,患者接受了卡博替尼(80 mg/天)和奥希替尼联合治疗,病情有所好转。1个月后病情进展,双肺出现新病灶,再次活检发现,突变消失,突变频率从44%上升到65%。

这四种突变干扰克唑替尼与 MET 的 ATP 结合位点的结合,但不影响卡博替尼与 ATP 的结合。然而,单个突变导致 MET 口袋结构不稳定,导致卡博替尼与 ATP 结合的阻滞。

案例3:EGFR TKI耐药后发生MET扩增,奥希替尼联合克唑替尼可控制

到双重和肺与 MET by Who 到 EGFR 。

EGFR TKI 耐药的两个主要机制已被确定:1.约 50% 的患者有继发性 EGFR 突变;2.大约 15%-20% 的患者有 MET 扩增。MET可直接激活EGFR下游的PI3K/AKT信号通路,导致患者耐药。该病例报告继发于 EGFR 耐药的 MET 扩增。

病情介绍:患者为64岁男性,西班牙裔,EGFR突变,左下叶腺癌,脊柱和肝脏转移。

治疗后:患者服用厄洛替尼后病情进展,此时NGS结果显示患者出现EGFR耐药突变和MET基因扩增。服用奥希替尼后,患者的病情未能得到很好的控制,于是改用化疗。化疗3个疗程后,患者肝病进展迅速。CT显示患者肝脏病灶最长直径12.@ >6 cm,肝脏多项生化指标超正常值,ECOG评分3分。

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NGS 结果显示 MET 大量扩增。随后患者口服奥希替尼(80mg/天)和克唑替尼(/天),很快ECOG评分降至1分。2个月后,患者肝脏状况明显好转。随后克唑替尼的剂量减至/天,病情稳定3个月。

六个月后,患者的疾病再次进展,NGS 显示 MET 扩增、EGFR 和突变以及伴随的 KRAS 突变显着增加。

案例4:EGFR TKI耐药后MET融合患者可受益于克唑替尼治疗

MET-作为肺中 EGFR 的一种。

据报道,具有 MET 和 MET 融合的患者可从克唑替尼治疗中获益。这是首例报道的可从克唑替尼单药治疗中获益的 MET 融合患者。

病情介绍:患者,女,43岁,亚洲人,福建福州人,无吸烟史。临床症状:咳嗽2个月,腰痛1个月。2014年9月上旬,他被诊断出患有IV期肺腺癌(腰椎转移)和脑转移。

治疗过程:经过2个疗程的化疗(培美曲塞+铂)和腰椎放疗(T8-T10,cGy),患者病情稳定。随后的 ARMS 和 NGS 检测显示该患者携带 EGFR 外显子 19 缺失突变,并接受厄洛替尼单药治疗(150 mg/天)。

2017年8月影像复查结果显示,患者骨、肝、肾上腺多发转移灶,脑转移灶增多,病情进展。活检结果显示患者存在 MET 融合,临床立即转为克唑替尼(250 mg,Bid)单药治疗。患者处于部分缓解状态,PFS 超过 6.5 个月。

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总结:

香港凯利医疗中心认为,MET基因变异包括点突变、插入/缺失、扩增和融合。NGS可以有效检测各种变异,但不同的MET基因变异对克唑替尼和卡博替尼敏感。应根据患者的实际情况进行筛查,制定精准的治疗策略。

附动物实验示例:奥希替尼耐药后发生MET扩增–+阿法替尼(2017.10)

该患者被诊断为晚期肺腺癌伴纵隔淋巴结、肺和脑转移,最初接受了全脑放疗。EGFR,厄洛替尼治疗 9 个月后发生骨转移。分析检测到的其他 EGFR 突变。然后加入I期临床试验(AURA试验),接受奥希替尼治疗。奥希替尼治疗持续21个月,脑转移灶增多,颅内肿瘤切除后,奥希替尼持续治疗3个月,临床获益。手术病理示EGFR、TP53突变及EGFR突变消失。此外,通过免疫组织化学检测到 MET 的高扩增、拷贝数 >40 和高水平的 C-MET 蛋白。但患者很快复发,并在脑部手术后不久死亡。

然后利用脑转移手术组织,制作35只小鼠模型,分别接受顺铂/培美曲塞、阿法替尼和不同队列的(/)联合治疗,单独或联合阿法替尼均能显示出优异的疗效,显着提高小鼠的总体存活率.

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