替莫唑胺的临床疗效如何(替莫唑胺的耐药靶点)

替莫唑胺已被证明在垂体腺瘤和其他脑恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用。替莫唑胺对泌乳素瘤和促肾上腺皮质激素细胞瘤的治疗效果最好，其中50%的患者对替莫唑胺有较好的反应。在替莫唑胺的疗效评价中，06-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)和褪黑素(MSH)的活性状态是重要的评价标准，但二者都不能独立决定治疗策略。对于肿瘤生长不能通过放疗或手术控制的患者，替莫唑胺被认为是治疗垂体腺瘤和其他恶性肿瘤的首选药物。替莫唑胺能否在化疗前使用仍有争议。

替莫唑胺作为一种口服化疗药物，广泛应用于恶性胶质瘤的治疗。然而，在过去的几十年里，它被广泛用于治疗垂体瘤，进展迅速。2006年，第一篇关于替莫唑胺作为垂体瘤治疗最后手段的报道出现。从那以后，就有了关于这方面的国际报告，后来的报告指出替莫唑胺的疗效是持续的。

事实上，替莫唑胺通过依赖烷基化DNA中的鸟嘌呤干扰基因转录来发挥其功效。然而，06-甲基鸟嘌呤-脱氧核糖核酸甲基转移酶(MGMT)可以转移烷基来修复脱氧核糖核酸损伤。如果06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)缺失，受损的DNA就无法修复，甲基胍在下一次DNA复制中与胸腺嘧啶配对，就会触发DNA的错配修复机制。这种机制的触发只会导致胸腺嘧啶插入不正确。这些无效的修复只会导致脱氧核糖核酸链断裂，从而激活凋亡或衰老样生长停滞。

替莫唑胺的耐药靶点

本研究通过分析替莫唑胺耐药的变化来研究lncRNA的贡献，并探讨lncRNA lnc-TALC在替莫唑胺耐药的GBM细胞中的治疗意义。结果表明，lnc-TALC通过与miR-20b-3p的竞争性结合调节c-Met信号通路，并通过调节组蛋白H3的乙酰化激活Stat3/p300复合物以促进MGMT表达和替莫唑胺抗性。

也就是说，Lnc-滑石可能成为判断胶质母细胞瘤患者是否对替莫唑胺耐药的标志分子，为耐药胶质母细胞瘤患者提供潜在的治疗靶点。目前，胶质母细胞瘤被发现并积极治疗后的中位生存期仅为14.6个月。只有大约30%的患者两年后仍然存活，不到10%的患者五年后仍然存活。主要原因之一是患者对替莫唑胺耐药。

蒋教授团队发现，在耐药胶质母细胞瘤细胞中，Lnc-滑石表达量很高，能与非编码单链小RNA miR-20b-3p竞争性结合，使miR-20b-3p无法抑制酪氨酸受体激酶c-Met的表达。C-Met是与多种肿瘤发生发展相关的重要原癌基因，可促进Stat3等磷酸化的激活，并招募组蛋白乙酰化酶p300形成p-Stat3/p300复合物进入O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的基因启动子区。因此，MGMT基因启动子区组蛋白H3乙酰化水平高，可以促进MGMT的表达，导致替莫唑胺耐药。