特蕾莎奥昔替尼的主要耐药机制(特蕾莎奥昔替尼二线治疗的历史)

赫梯替尼(Teresa)是EGFR阳性肺癌患者的一线药物，也是EGFR-T790M耐药突变患者的二线药物。可以说，奥昔替尼的出现给广大患者带来了新的选择和新的希望，但与其他靶向药物一样，它依然无法逃脱耐药性的噩梦。以下小编总结了奥昔替尼的主要耐药机制及相关研究进展。

获得性耐药的机制主要分为两类：EGFR依赖机制(on-tagert)如EGFR T790M二次突变，以及EGFR非依赖机制(off-tagert) 3354，通过激活信号通路或其他通路，转移肿瘤细胞对EGFR信号通路的依赖。靶向耐药清除机制包括激活下游信号通路，如Ras或PI3K信号通路。

对第一代/第二代EGFR TKI的获得性耐药主要依赖于EGFR途径，EGFR T790M是主要的耐药机制，发生于49%~ 63%的患者。其他耐药突变如EGFR D761Y也可发生，但并不常见。最常见的靶外耐药机制包括MET扩增和HER2。MET扩增预计发生在5%~20%的患者中，而HER2扩增发生在高达8%的患者中。小细胞肺癌(5%~14%)的组织学转化也是奥昔替尼耐药的机制之一。

特蕾莎/奥昔替尼二线治疗的历史

Hertinib (Terissa)是全球首个第三代EGFR-TKI，可有效抑制EGFR敏感突变(外显子19缺失突变和外显子21 L858R点突变)和EGFR T790M耐药突变，对EGFR野生型抑制作用较弱。AURA系列临床研究不仅践行了循证医学理念，还实现了奥昔替尼在EGFR T790M耐药突变阳性非小细胞肺癌患者二线治疗中的治疗地位。

AURA研究是一项I期临床研究，最终发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。AURA Ex研究是一项II期临床研究，最终发表在《临床肿瘤学杂志》(JCO)上。AURA 2研究是另一项II期临床研究，最终发表在《柳叶刀》上)；日记。AURA 3研究是一项III期验证性随机对照临床研究，最终发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。

正是因为这些高质量的研究，以及这些研究背后确切的疗效和安全性数据，奥昔替尼获得了各大权威指南的一致推荐，包括CSCO指南、NCCN指南、ESMO指南和日本肺癌诊疗指南等。用于治疗过去在EGFR-TKI治疗失败且具有T790M耐药突变的非小细胞肺癌患者。西替尼于2017年3月24日获得NMPA正式批准，2018年10月10日，通过全国协商，正式进入中国乙类医保目录，惠及更多患者。