切利尼(selinexorxpovio)对晚期转移性去分化脂肪肉瘤的治疗效果如何?

使用塞利尼索在临床前模型和去分化脂肪肉瘤(DD-LPS)患者的I期研究中观察到抗肿瘤活性。我们评估了塞利尼索对先前治疗过的DD-LPS患者的临床益处,这些患者的肉瘤在使用批准的药物后进展。

  SEAL是一项II-III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。接受2-5线治疗的12岁或以上晚期DD-LPS患者被随机分配(2:1)至塞利尼索(60mg)或安慰剂,每周2次,周期为6周(允许交叉)。主要终点是无进展生存期(PFS)。接受至少一剂研究治疗的患者被纳入安全性分析。(注册:ClinicalTrials.gov标识符:NCT02606461。)

  纳入了285名患者(塞利尼索,n=188;安慰剂,n=97)。与安慰剂相比,塞利尼索的PFS显着延长:风险比(HR)0.70(95%CI,0.52至0.95;单侧P=.011;中位数2.8与2.1个月),下一次治疗时间:HR0.50(95%CI,0.37至0.66;单侧P<.0001;中位值5.8v3.2个月)。通过交叉,总生存期没有观察到差异。任何级别与使用塞利尼索的3级或4级最常见的治疗出现的不良事件是恶心(151[80.7%]v11[5.9])、食欲下降(113[60.4%]v14[7.5%])和疲劳(96[51.3%]v12[6.4%])。分别有四名(2.1%)和三名(3.1%)患者在塞利尼索和安慰剂组中死亡。探索性RNA测序分析发现,与安慰剂相比,使用塞利尼索的CALB1表达缺失与更长的PFS相关(中位数6.9v2.2个月;HR,0.19;P=.001)。

  与安慰剂相比,晚期难治性DD-LPS患者的PFS和下次使用塞利尼索治疗的时间有所改善。支持性护理和减少剂量减轻了塞利尼索的副作用。有必要对CALB1表达作为DD-LPS中塞利尼索的预测性生物标志物进行前瞻性验证。

  脂肪肉瘤是成人最常见的软组织肉瘤类型之一,分别占四肢和腹膜后软组织肉瘤的24%和45%。脂肪肉瘤分为五种不同的类型,其中去分化脂肪肉瘤(DD-LPS)是最常见的亚型。虽然手术是局部脂肪肉瘤的主要治疗方法,但大约40%的患者最终死于晚期不可切除或转移性疾病,这强调了对有效新药的需求。2晚期疾病的标准姑息性化疗包括单药或肠外化疗的组合,包括多柔比星和异环磷酰胺,或艾日布林或曲贝替定,适用于治疗脂肪肉瘤。可以使用吉西他滨和多西他赛,但主要在早期分化良好的LPS中进行了评估。3使用阿霉素单药治疗DD-LPS的一线治疗显示总缓解率(ORR)介于0%和8%之间,中位无进展生存期(PFS)范围为1.5至4个月。含蒽环类药物的方案作为腹膜后高分化/DD-LPS的一线治疗,其ORR为26%,中位PFS和总生存期(OS)分别为4个月和25个月。3使用美国食品和药物管理局批准的药物艾日布林和曲贝替定进行二线或后续治疗,中位PFS约为2个月。

  塞利尼索是一种有效的、口服的、选择性的核输出化合物抑制剂,通过共价和可逆地与半胱氨酸528结合来特异性阻断XPO1,半胱氨酸528是XPO1货物结合的必需残基。XPO1的阻断导致多种肿瘤抑制蛋白的核保留和功能激活。用塞利尼索治疗已证明p53核积累和保留增加,然后重新激活其肿瘤抑制活性,即使在MDM2过表达的情况下也是如此。当在体外和体内施用塞利尼索时,核p21水平升高,CDK4介导的致癌途径下调。此外,在癌症中,核因子kappaB(NF-κB)激活促癌、化疗抗性和炎症基因转录活性。这种活性受到几种蛋白质的内源性抑制,其中最有效的是IκB(NF-κB抑制剂)。IκB从细胞核中输出——其NF-κB抑制活性仅被XPO1阻断。因此,塞利尼索对XPO1的抑制会阻止IκB转运到细胞质,而是导致其在细胞核中的积累和对NF-κB促癌活性的有效抑制。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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