曲妥珠单抗耐药后的应对策略有哪些？

赫赛汀作为治疗乳腺癌的常用药物，给乳腺癌患者带来了更长的生存获益。但是，在使用一段时间后，曲妥珠单抗也会产生耐药性。曲妥珠单抗耐药后有哪些应对策略？

1.继续使用曲妥珠单抗。Extra等人进行的一项观察转移性乳腺癌进展后曲妥珠单抗临床疗效的研究(HERMINE)显示，使用曲妥珠单抗的治疗组的中位无进展生存期和总生存期明显长于未使用该药物的治疗组。这些研究表明，在耐药后保留曲妥珠单抗并调整化疗方案是一种替代策略。美国在2013年《NCCN指南》指出，对于在曲妥珠单抗联合化疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者，可以继续曲妥珠单抗治疗，但需要其他联合化疗方案。

2、拉帕替尼。2006年，一项关于拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的研究纳入了接受曲妥珠单抗联合蒽环类或紫杉类药物治疗后出现的晚期乳腺癌患者。结果显示，联合治疗组的疾病进展风险比单一治疗组低51%，无进展生存期显著延长(8.4个月比4.4个月，p 0.05)。2007年，美国美国食品药品监督管理局批准拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，这些患者未能接受曲妥珠单抗治疗。另一项EGF104900研究结果显示，与拉帕替尼单药治疗相比，拉帕替尼联合曲妥珠单抗可延长既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者的总生存期。因此，拉帕替尼联合曲妥珠单抗也是曲妥珠单抗耐药患者的选择之一。

3.pertuzumab。Baselga等人进行了一项多中心II期临床研究。结果显示，所有患者的ORR为24.2%，疾病控制率为50%，中位无进展生存期为5.5个月。其中5例(7.6%)完全缓解，11例(16.7%)部分缓解，17例(25.8%)持续半年以上未因不良反应不耐受而停药。《埃及艳后》是一项随机、对照、双盲的前瞻性研究。将808例HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分为曲妥珠单抗多西他赛组或曲妥珠单抗pertuzumab多西他赛组。结果显示，与曲妥珠单抗联合化疗组相比，双靶向联合化疗组的中位无进展生存期和总生存期明显延长(无进展生存期为3，336，012.4个月vs 18.5个月，心率=0.62，p 0.001，总生存期为3，336，040.8个月vs 56.5个月；心率=0.657；P0.01)。因此，双重靶向治疗可以作为未能接受曲妥珠单抗的患者的一种选择。

4.埃维斯。一项关于依维莫司治疗HER2阳性的曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌(BOLERO-3)的随机、双盲、安慰剂对照III期研究评估了依维莫司在曲妥珠单抗治疗失败后的生存获益。结果显示，依维莫司组的无进展生存期明显长于对照组(333，607个月vs 5.8个月，心率=0.78，P=0.067)。虽然两组总生存率无显著差异，但两组总生存率曲线呈现明显的分离趋势。因此，曲妥珠单抗联合依维莫司也是对曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者的一种选择。