曲马替尼和达拉非尼联合治疗两个适应症的研究资料

　　美国食品和药物监督管理局（FDA）先后批准Dabrafenib（达拉非尼，商品名：Tafinlar）和Trametinib（曲美替尼，商品名：Mekinist）联合方案的两个适应症：1. 用于BRAF V600E或V600K阳性III期黑色素瘤患者完全切除术后的辅助治疗。2. 无法手术切除或扩散至身体其他部位（转移性）、且有BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌（ATC）。

　　达拉非尼和曲美替尼分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，它们通常存在于非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤等癌症中。FDA在2014年1月批准Tafinlar和Mekinist联合治疗BRAF突变型转移性黑色素瘤患者。同时该组合在2017年也正式获批用于BRAF突变非小细胞肺癌患者的治疗。

　　该批准基于III期COMBI-AD研究的结果，其中使用达拉非尼和曲美替尼的辅助治疗携带BRAF突变的3期黑色素瘤患者，联合靶向术后辅助疗法与使用安慰剂的患者相比，可使患者复发或死亡风险降低53％。中位随访2.8年后，达拉非尼和曲美替尼三年无复发生存率（RFS）为58％，而安慰剂组为39％（HR 0.47; 95％CI,0.39-0.58 ; P<.001）。

　　COMBI-AD研究随机对870例BRAF V600E / K 的3期黑素瘤患者进行达拉非尼+曲美替尼（438例）或安慰剂（432例）随机分组。所有患者均在完全手术切除的12周内开始接受术后治疗，疾病分期包括：3a期（18％），3b期（41％）和3c期（40％）。两组间患者基本特征相似。在联合靶向组中，患者的中位年龄为50岁，91％的肿瘤携带 BRAF V600E突变，其余为V600K.大多数患者（92％）的ECOG表现状态评分为0分。 联合靶向组中12％的患者有转移，而安慰剂组为8％。17%的患者有阳性淋巴结数量≥4个，其余患者不到4个。

　　联合用药组的中位无复发生存期（RFS） 未达到，安慰剂组为16.6个月。达拉非尼/ 曲美替尼在所有亚组中，RFS都有改善。所有亚组的危险比范围为0.33至0.55，提示联合靶向治疗组相比安慰剂组治疗复发风险都明显降低。

　　早期的总体生存率（OS）数据显示，联合治疗组患者3年生存率（OS）为86％，而安慰剂组为77％。在中期分析中，根据需要P值为。000019的预定义标准，两组的生存期尚未达到统计学意义的显著的差异。

　　达拉非尼+曲美替尼组与安慰剂组相比，一年OS率分别为97％和94％，两年OS率分别为91％和77％。一年的RFS率分别为67％和56％，两年的分别为67％和44％。联合用药和安慰剂复发的最常见部位分别为局部复发（12％比25％），远处复发（22％比29％），局部和远处同步复发（2％比2％）。与安慰剂组相比，联合靶向治疗组患者远处转移或死亡的风险降低了49％。另外，联合治疗的复发风险降低了53％。

　　甲状腺未分化癌（ATC）是一种罕见的侵袭性甲状腺癌。美国国立卫生研究院（NIH）估计，2018年美国将有53,990例甲状腺癌新发病例和2,060例死亡病例。其中，ATC约占所有甲状腺癌的1％至2％。

　　该项批准是基于一项9个队列，非随机BRF11709研究，研究招募携带BRAF V600E 突变的局部晚期、无法手术或转移性甲状腺未分化癌患者。在23名可评估疗效的患者中，治疗整体缓解率（ORR）61% （95% CI: 39~80%），其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR ）为57%（分别是1名患者完全缓解，13名患者部分缓解）。在肿瘤缓解患者中，9名（64%）的患者肿瘤缓解时间持续超过6个月。此外，达拉非尼和曲美替尼在ATC患者中的副作用与这两种药物在其它癌症中联合使用时的副作用一致。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼/迈吉宁(TRAMETINIB)治疗多种癌症有何效果？有什么副作用？

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