引起克唑替尼耐药原因是什么？

时间：2021.10.29作者： 浏览次数：437

临床上，在各种癌症中都发现了ALK(间变性淋巴制造酶)基因突变。非常罕见的癌症，如神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤。比较常见的有卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌等。突变形式也多种多样，包括基因融合、点突变和过表达。在ALK基因突变中，ALK基因重排和与其他基因融合在肺癌中最为常见。当然，EGFR基因突变是所有突变中最常见的突变。

克唑替尼是口服小分子三磷酸腺苷的竞争性ALK抑制剂。能抑制c-Met激酶，破坏c-Met的信号转导通路，进一步抑制ALK融合基因，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。ALK融合基因在非小细胞肺癌患者中的突变频率约为3%-7%，其中不吸烟的年轻腺癌患者居多(不吸烟真的很重要！这种基因突变通常是由EGFR或KRAS引起的。克唑替尼治疗这些亚型非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)和无进展生存率(PFS)分别为60%和8 -10个月，总体生存率(OS)显著延长。

ALK基因突变的非小细胞肺癌患者出现继发性耐药，其中约37%属于ALK继发性耐药突变。可分为ALK激酶突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增(9%)。

激酶区突变是最早明确的耐药机制，其突变类型包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。其中，L1196M在数量上略占优势。目前已经发现，如果患者产生耐药性，ALK基因的第二突变类型可以包括一种或多种突变形式。在克唑替尼耐药患者中发现了ALK激酶区的二次突变，这些突变被证实是肿瘤细胞体外耐药的原因。继EGFR-TKI药物被用作治疗非小细胞肺癌EGFR突变的靶向药物后，克唑替尼是另一种重要的小分子靶向抑制剂。对ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌患者有较好的临床疗效。然而，克唑替尼的应用受到各种原因引起的耐药性的限制。目前，塞来替尼等第二代ALK抑制剂等药物的出现，可以克服第一代ALK TKIs的一些耐药性问题。