吉非替尼治疗脑转移瘤的疗效与EGFR突变的关联

吉非替尼 ( ) 是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 相关酪氨酸激酶的特异性抑制剂，已在常规化疗失败的非小细胞肺癌 ( ) 患者亚组中显示出疗效。据报道，它对脑转移瘤也有抗肿瘤作用。此外，EGFR突变与对吉非替尼的敏感性密切相关。在这里，我们评估了吉非替尼在脑转移中的疗效以及这种疗效与 EGFR 突变的关联。我们回顾性分析了开始吉非替尼治疗前的 8 名脑转移患者。这些患者的脑肿瘤反应可以通过 MRI 评估；表皮生长因子受体也可以进行基因分析。我们评估了吉非替尼治疗后是否观察到客观肿瘤反应，并根据先前放疗的效果评估吉非替尼的疗效为有效、无效或不可评估。在 8 名患者中，吉非替尼的疗效被评估为 3 人有效，3 人无效。所有 3 名表现出有效疗效的患者在酪氨酸激酶结构域都有 EGFR 突变（2 名患者有缺失突变，1 名患者有点突变），而没有表现出无效疗效的三名患者中有 EGFR 突变。吉非替尼似乎对治疗部分患者的脑转移有效。我们的数据表明吉非替尼治疗脑转移瘤的疗效与 EGFR 突变之间可能存在关联。或鉴于先前放射治疗的效果无法评估。在 8 名患者中，吉非替尼的疗效被评估为 3 人有效，3 人无效。所有 3 名表现出有效疗效的患者在酪氨酸激酶结构域都有 EGFR 突变（2 名患者有缺失突变，1 名患者有点突变），而没有表现出无效疗效的三名患者中有 EGFR 突变。吉非替尼似乎对治疗部分患者的脑转移有效。我们的数据表明吉非替尼治疗脑转移瘤的疗效与 EGFR 突变之间可能存在关联。或鉴于先前放射治疗的效果无法评估。在 8 名患者中，吉非替尼的疗效被评估为 3 人有效，3 人无效。所有 3 名表现出有效疗效的患者在酪氨酸激酶结构域都有 EGFR 突变（2 名患者有缺失突变，1 名患者有点突变），而没有表现出无效疗效的三名患者中有 EGFR 突变。吉非替尼似乎对治疗部分患者的脑转移有效。我们的数据表明吉非替尼治疗脑转移瘤的疗效与 EGFR 突变之间可能存在关联。表现出有效疗效的所有三名患者在酪氨酸激酶结构域都有 EGFR 突变（两名患者有缺失突变，一名患者有点突变），而表现出无效疗效的三名患者都没有 EGFR 突变。吉非替尼似乎对治疗部分患者的脑转移有效。我们的数据表明吉非替尼治疗脑转移瘤的疗效与 EGFR 突变之间可能存在关联。表现出有效疗效的所有三名患者在酪氨酸激酶结构域都有 EGFR 突变（两名患者有缺失突变，一名患者有点突变），而表现出无效疗效的三名患者都没有 EGFR 突变。吉非替尼似乎对治疗部分患者的脑转移有效。我们的数据表明吉非替尼治疗脑转移瘤的疗效与 EGFR 突变之间可能存在关联。

一项吉非替尼的前瞻性试验（）报道了 41 名脑转移患者，当接受吉非替尼治疗时，部分缓解率为 10%，总体疾病控制率为 27%（既往照射）。56% 的患者；9% 未接受过放射治疗的患者）用于治疗脑转移瘤。两项回顾性评价报告了 14 名患者中有 6 名和 15 名患者中有 9 名对吉非替尼有客观反应，均患有脑转移。两项回顾性研究的患者均为日本人。我们的数据也来自日本血统的患者，显示出相似的反应率。至于吉非替尼敏感性的预测因子，先前的 WBRT 和腺癌组织学显示具有重要的预后价值。然而，也有报道称，在没有事先放射治疗的情况下，肿瘤显着减少。我们的研究不包括未接受过放疗的患者，因此无法评估放疗如何影响吉非替尼的疗效。由于样本量小，无法评估其他临床预测因素，需要进一步研究。据报道，脑转移瘤对吉非替尼的敏感性与颅外疾病的敏感性密切相关。在我们的研究中，很难评估这些因素之间的关系，因为一半的患者无法评估颅外病变。然而，仅限于客观的肿瘤反应，对所有患者的脑转移和颅外病变的评估是相同的。其他临床预测因子无法评估，需要进一步研究。据报道，脑转移瘤对吉非替尼的敏感性与颅外疾病的敏感性密切相关。在我们的研究中，很难评估这些因素之间的关系，因为一半的患者无法评估颅外病变。然而，仅限于客观的肿瘤反应，对所有患者的脑转移和颅外病变的评估是相同的。其他临床预测因子无法评估，需要进一步研究。据报道，脑转移瘤对吉非替尼的敏感性与颅外疾病的敏感性密切相关。在我们的研究中，很难评估这些因素之间的关系，因为一半的患者无法评估颅外病变。然而，仅限于客观的肿瘤反应，对所有患者的脑转移和颅外病变的评估是相同的。

脑部病变化疗的有效性可能会受到脑部某些因素的影响。首先，由于存在血脑屏障 (BBB)，药物对脑肿瘤的渗透性较差。尽管吉非替尼具有低分子量和出色的细胞渗透性，但它可能无法自由进入大脑，因为另一种小的低分子量酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼被证明具有有限的大脑穿透性。另一方面，血脑屏障可能被破坏，缺乏正常血脑屏障特性的新血管可能会在 MRI 或 CT 上形成，并使用静脉造影剂来识别肿瘤的分期。在我们的研究中，除一名患者外，所有患者每天接受 250 毫克吉非替尼，这被认为对肺癌患者来说足够了，以及先前研究中常见的脑转移剂量对吉非替尼的反应是每天 250 毫克。相同的剂量似乎对脑损伤有效。可能影响化疗的第二个因素是类固醇治疗。皮质类固醇经常用于减轻转移性脑损伤患者的脑水肿。人们普遍认为，皮质类固醇的有益作用主要与破坏的 BBB 的通透性降低有关，这可能通过各种机制发生。皮质类固醇的使用也可能与代谢剂吉非替尼产生代谢相互作用。然而，由于本研究样本量小，无法评估皮质类固醇治疗对吉非替尼疗效的影响。可能影响化疗的第二个因素是类固醇治疗。皮质类固醇经常用于减轻转移性脑损伤患者的脑水肿。人们普遍认为，皮质类固醇的有益作用主要与破坏的 BBB 的通透性降低有关，这可能通过各种机制发生。皮质类固醇的使用也可能与代谢剂吉非替尼产生代谢相互作用。然而，由于本研究样本量小，无法评估皮质类固醇治疗对吉非替尼疗效的影响。可能影响化疗的第二个因素是类固醇治疗。皮质类固醇经常用于减轻转移性脑损伤患者的脑水肿。人们普遍认为，皮质类固醇的有益作用主要与破坏的 BBB 的通透性降低有关，这可能通过各种机制发生。皮质类固醇的使用也可能与代谢剂吉非替尼产生代谢相互作用。然而，由于本研究样本量小，无法评估皮质类固醇治疗对吉非替尼疗效的影响。人们普遍认为，皮质类固醇的有益作用主要与破坏的 BBB 的通透性降低有关，这可能通过各种机制发生。皮质类固醇的使用也可能与代谢剂吉非替尼产生代谢相互作用。然而，由于本研究样本量小，无法评估皮质类固醇治疗对吉非替尼疗效的影响。人们普遍认为，皮质类固醇的有益作用主要与破坏的 BBB 的通透性降低有关，这可能通过各种机制发生。皮质类固醇的使用也可能与代谢剂吉非替尼产生代谢相互作用。然而，由于本研究样本量小，无法评估皮质类固醇治疗对吉非替尼疗效的影响。

最近，有报道称EGFR基因突变与吉非替尼治疗的临床反应有关。在这些研究中检测到的所有错义和缺失突变都在 EGFR 的酪氨酸激酶结构域内，这是吉非替尼的靶标；此外，这些突变仅限于编码前四个外显子的七个酪氨酸激酶结构域。这些突变被认为会导致 ATP 结合裂缝变窄，并通过类似的构象变化增加对基因激活和酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。同时，在患者中，主要 EGFR 突变患者的特征与吉非替尼应答者的特征显着相关：在腺癌患者、女性和日本人中更频繁地观察到突变。此外，这些突变与腺癌组织学和非吸烟者独立相关。所有这些结果表明 EGFR 突变可以预测对吉非替尼的反应。然而，在这些研究中没有提到与脑转移的关联，我们没有发现其他临床研究调查 EGFR 突变与吉非替尼在脑转移中的疗效之间的关联。我们在这项有限研究中的数据没有提供统计学上显着的结果，但确实表明 EGFR 突变和吉非替尼在脑转移中的疗效之间存在相似关系的可能性。我们没有发现其他临床研究调查 EGFR 突变与吉非替尼在脑转移中的疗效之间的关系。我们在这项有限研究中的数据没有提供统计学上显着的结果，但确实表明 EGFR 突变和吉非替尼在脑转移中的疗效之间存在相似关系的可能性。我们没有发现其他临床研究调查 EGFR 突变与吉非替尼在脑转移中的疗效之间的关系。我们在这项有限研究中的数据没有提供统计学上显着的结果，但确实表明 EGFR 突变和吉非替尼在脑转移中的疗效之间存在相似关系的可能性。

同时，我们应该考虑脑转移瘤中EGFR基因的实际状态可能与分析样本的状态不同的可能性。本研究中用于 EGFR 基因分析的样本来自肺肿瘤，而不是脑肿瘤。所有患者在开始吉非替尼治疗前都接受过放射治疗，这可能会改变肿瘤的分子特征或肿瘤坏死因子α等基因的表达，从而导致放射敏感性。另一方面，放射治疗可能会诱导转化生长因子 α 的释放，这是一种 EGFR 的配体。还有一些相当有趣的研究表明 EGFR 通路与放射敏感性之间的关系。EGFR本身增强癌细胞对辐射的抵抗力。此外，EGFR 诱导的放射抗性已被证明是由抗凋亡途径的激活引起的，例如磷脂酰肌醇-3 激酶/AKT 途径，尽管它在另一种 EGFR（III 型 EGFR 变体）中发生突变，这在肺癌中很少见。另一方面，据报道，在吉非替尼敏感患者中发现的 EGFR 突变选择性地促进抗细胞凋亡途径。这些事实表明，肿瘤的放射抗性可能是由于进一步依赖EGFR信号通路，尤其是抗凋亡通路，因此可能对吉非替尼更为敏感。我们认为，虽然我们的研究只能提供提示性数据，但还需要进一步的前瞻性临床试验来确认EGFR突变是否是吉非替尼对脑转移敏感性的预测因子。此外，鉴于目前放疗作为脑转移瘤标准治疗的普遍性，我们建议放疗联合吉非替尼可增强 EGFR 突变脑转移瘤的抗肿瘤活性潜力。事实上，临床前研究表明，当用电离辐射和吉非替尼处理癌细胞时，可以获得协同、抗增殖和促凋亡作用。放射治疗作为吉非替尼的增敏剂也需要在未来的临床试验中进行评估。当用电离辐射和吉非替尼处理癌细胞时，可以获得促凋亡作用。放射治疗作为吉非替尼的增敏剂也需要在未来的临床试验中进行评估。当用电离辐射和吉非替尼处理癌细胞时，可以获得促凋亡作用。放射治疗作为吉非替尼的增敏剂也需要在未来的临床试验中进行评估。

在这项研究中，我们专注于对脑转移的客观反应，但无法从我们的数据中评估生存获益。对吉非替尼有显着反应的人通常会在以后出现疾病进展，而吉非替尼的生存获益仍然存在争议。然而，我们最近报道 EGFR 突变不仅是肿瘤反应的良好预测指标，而且是延长接受吉非替尼治疗的复发患者生存期的一个因素。进一步的前瞻性试验还应确定 EGFR 基因状态与脑转移的生存获益之间的关联。微信扫描下方二维码了解更多：