VEGF单抗的作用原理是阻断肿瘤血管生成的单抗

VEGF单克隆抗体的作用原理是阻断肿瘤血管生成。目前常用于治疗结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌和老年性黄斑变性（国内临床分期主要针对肺癌和结直肠癌），驱动基因阳性小分子TKIs，一线治疗，对于驱动阴性非鳞状细胞的一线治疗，贝伐单抗联合化疗；在结直肠癌中，主要适用于KRAS或BRAF突变阳性的转移性结直肠癌。在黄斑变性领域，融合蛋白由于注射频率低，价格优势，比单克隆抗体卖得更好。目前上市的大分子药物包括贝伐单抗、雷珠单抗等。

血管内皮生长因子 (, VEGF) 是胚胎发育、骨骼生长和生殖功能过程中生理性血管生成的关键调节因子。同时，VEGF还与肿瘤相关的病理性血管和眼内新生血管障碍有关。

VEGF信号系统复杂，包括五个配体VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF，以及三个酪氨酸激酶受体，并且，每个配体对不同受体的亲和力和选择性差异。VEGF-A可以结合-1和-2，PIGF和VEGF-B可以结合-1，VEGF-C和VEGF-D可以特异性结合-3。

在所有配体中，VEGF特指VEGF-A，在血管生成和维持中发挥着不可替代的作用。VEGF-C 和 VEGF-D 是介导淋巴管生成的配体。其中，VEGF-C可以通过-2介导血管生成，通过-3介导淋巴管生成。在所有受体中，-2 起主要作用，介导几乎所有已知的细胞对 VEGF 的反应，而-1 的作用尚不完全清楚。

图1. VEGF 配体家族和受体家族

VEGF与-2结合激活一系列信号转导分子，如磷脂酶Cγ（PLCγ）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），进而引发一系列细胞内级联反应，最终作用包括细胞分裂、迁移、改变血管通透性和促进细胞存活。实验表明，VEGF可以增加血管通透性，导致肿瘤通过循环扩散，也导致更多的营养物质输送到肿瘤部位；同时，VEGF还可以在循环系统中募集内皮前体细胞，并作为新肿瘤血管的组成部分。虽然有多种肿瘤血管生成因子，但其中VEGF已被选为肿瘤治疗的主要靶点，是癌细胞的诱因。自身基因突变和肿瘤微环境，尤其是缺氧、炎症因子和炎症相关的细胞聚集。，使VEGF的表达上调。在许多实体瘤中，肿瘤细胞通常具有高度表达的基因突变。

图2. VEGF 激活-2 相关的下游信号通路

单克隆抗体已获批用于结直肠癌、肺癌等，小分子TKI已获批用于肾细胞癌等。

抗VEGF药物是阻断血管内皮生长的药物，常用于治疗结直肠癌、肾细胞癌等，以及老年性黄斑变性。药物主要包括单克隆抗体和小分子TKI。

图3. VEGF/抑制剂分类

图表4.抗VEGF/药物概述

唯一用于治疗肾细胞癌的单克隆抗体药物是贝伐单抗，它与干扰素联合使用以增强治疗效果。大分子药物对肾细胞癌的渗透性较差，可能与肾脏的过滤作用有关。通过比较贝伐单抗和舒尼替尼的治疗效果，尽管联合化疗药物，贝伐单抗在ORR和PFS方面的治疗效果不如单独舒尼替尼。一定程度上反映了在肾癌治疗领域，单克隆抗体不如小分子TKI药物。

图5.抗VEGF药物在肾细胞癌中的应用

多靶点抗血管生成联合免疫治疗成为抗VEGF新方向

肿瘤血管生成是通过促血管生成生长因子信号（如VEGF等）实现的，因此抑制VEGF的抗肿瘤治疗对一些实体瘤有效。抗VEGF治疗并非对所有肿瘤都有效，失败的主要原因包括：肿瘤异质性引起的敏感性不同；肿瘤血管生成的多种信号通路；由浸润的基质细胞引起的抵抗；增强的肿瘤转移； VEGF抑制免疫反应。

1. 由于肿瘤异质性导致的不同敏感性

图6. 肿瘤异质性导致对不同抗血管生成疗法的敏感性不同

2. 有多种信号通路介导肿瘤血管生成

图7. 肿瘤绕过VEGF通路生成血管

当 VEGF 信号通路被阻断时，其他信号通路也可以刺激血管生长。如表皮生长因子、胎盘生长因子等。研究表明，VEGF的靶向治疗与这些因素的治疗可发挥协同作用，可显着提高疗效。这可以部分解释一些多靶点 TKI（如舒尼替尼、索拉非尼等）的优异治疗效果，可以抑制包括 VEGF、FGF 和 PDGF 在内的各种促血管生成信号的转导。

3. 浸润的基质细胞导致对 VEGF 的抗性

图8. 肿瘤细胞外环境中的基质细胞部分有助于对 VEGF 的抵抗

肿瘤是癌性恶性增殖细胞和不同基质细胞类型的集落，包括成纤维细胞和不同种类的免疫细胞，它们促进肿瘤生长和耐药性。确切机制尚不清楚，但已知基质细胞可通过分泌 BV8 等生长因子促进肿瘤血管生成或肿瘤细胞存活。

4. 抗 VEGF 增强肿瘤转移

图9. 抗 VEGF 导致肿瘤细胞转移到肺

2014年发表在《》杂志上的一项临床前研究表明，VEGF靶向治疗可以促进肿瘤的侵袭和转移。仅在舒尼替尼治疗乳腺癌和黑色素瘤中，虽然原发性肿瘤生长受到抑制，但治疗后的肿瘤更具侵袭性，肝脏和肺部肿瘤的发病率增加。一个可能的原因是TKIs可以导致肿瘤产生相关的循环因子（包括G-CSF、SDF-1α和骨桥蛋白），这些因子的变化可能导致肿瘤转移。

5. VEGF已被证实可抑制免疫反应，抗VEGF药物与免疫治疗相结合成为新方向

VEGF单克隆抗体与免疫检查点抑制剂的联合应用已成为新的治疗选择之一（如CTLA-4、PD-1或PD-L1单克隆抗体）。越来越多的文献表明，VEGF除了具有促进血管生成的相关作用外，还可以抑制体内的免疫反应。VEGF可抑制树突状细胞（DCs）的成熟，破坏造血前体细胞的正常分化；VEGF还可以诱导DCs上免疫抑制相关分子PD-L1的表达；它还可以通过免疫调节来调节 T 细胞 (TReg) 的神经发生。 1（NRP1）信号激活抗原特异性免疫调节T细胞（具有下调T细胞的作用）。因此，除了确定的抗血管生成作用外，VEGF单克隆抗体药物也可以间接激活免疫反应促进。T 细胞的肿瘤浸润作用，以及 T 细胞对免疫抗原反应的启动和激活，有助于增强免疫检查点抑制剂的作用。

图10.VEGF在免疫抑制中的作用机制

PDGF——帮助血管生成的另一个重要靶点

PDGF（-，血小板衍生生长因子）是调节细胞生长和分裂的众多生长因子之一。PDGF在血管生成、成熟血管的生长、成纤维细胞、成骨细胞、肌腱细胞、血管平滑细胞和间充质干细胞的有丝分裂以及细胞的趋化性和定向迁移等方面发挥着重要作用。

PDGF主要以同型二聚体的形式发挥作用，PDGF是一种二聚体，可由两个A亚基（PDGF-AA）、两个B亚基（PDGF-BB）或AB亚基（PDGF-AB）组成。聚糖蛋白。PDGF 信号网络由五个配体 PDGF-AA 到 PDGF-DD 包括 (PDGF-AB) 和两个受体 α 和 β 组成。基本上所有的 PDGF 都是二硫键连接的同源二聚体，但只有 PDGF-AB 可以形成功能性异源二聚体。

图 11. PDGF 与

PDGF信号通路需要酪氨酸酶的激活，而PDGF的受体也是一类酪氨酸激酶受体，包括α和β，其中α与PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB和PDGF-CC、β结合可以高亲和力识别PDGF-BB、PDGF-AB和PDGF-DD。当通过与 PDGF 结合激活时，这些受体会二聚化，并且磷酸化位点被激活并传递下游信号，例如 PI3K 途径或通过激活活性氧 (ROS) 介导的途径，调节基因表达和细胞周期。

PDGF过表达促进血管生成和肿瘤增殖，在胚胎发育、细胞增殖、细胞迁移和血管生成中起重要作用。PDGF的过表达与动脉粥样硬化、纤维化疾病和恶性肿瘤等疾病有关。实体瘤细胞外基质中的血管、成纤维细胞和肌肉成纤维细胞均表达PDGF，这些细胞中的PDGF活化促进肿瘤增殖。

尚未报道抗 PDGF 药物的成功临床结果。2014年，诺华公司以10.3亿美元收购了一种抗PDGF药物处于III期临床试验阶段。2017年8月的III期临床失败，根据公布的数据，与单独使用阿柏西普或贝伐单抗相比没有明显的获益。

典型抗VEGF药物——贝伐单抗

贝伐单抗（），商品名阿瓦斯汀（）是该公司（罗氏子公司）的产品，是第一个靶向VEGF的人源化单克隆抗体。它以高亲和力和特异性结合 VEGF。它被认为是晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗方法之一。自2004年获FDA批准用于联合化疗一线治疗转移性结直肠癌以来，多个适应症的获批带动了贝伐单抗销量的快速增长。

图 12. 贝伐单抗 FDA 批准时间表

贝伐单抗在中国获批，对结直肠癌及治疗效果良好

2010年，贝伐单抗获准在中国上市，用于治疗晚期或转移性结直肠癌。对于晚期或转移性结直肠癌，除化疗外，临床常用的靶向药物包括西妥昔单抗（针对K-RAS、N-RAS、BRAF基因野生型）、贝伐单抗和瑞戈非尼（瑞戈非尼推荐用于三期治疗失败的患者）线或以上标准全身治疗），其中贝伐单抗联合化疗常作为转移性结直肠癌患者的二线治疗方案。根据CFDA官网，一项随机、开放标签的临床试验显示，在一线治疗结直肠癌患者中，中位生存时间增加30%，中位无进展生存时间增加70% ,

图13.阿瓦斯汀联合化疗较单用化疗使中位生存期提高30%

图14.阿瓦斯汀联合化疗较单用化疗提高中位无进展生存期71%

2015 年 7 月，CFDA 批准贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞患者的一线治疗。

图15.阿瓦斯汀治疗非鳞状细胞临床试验结果

贝伐单抗适用于各类肿瘤的特点及其高安全性使其销售始终处于优势地位。2015年在全球药品总销量排名中排名第五，在生物活性药物排行榜中排名第四。2016年销售额达到70.53亿美元，未来与PD-L1单抗联合有望迎来新一轮增长。

国内贝伐单抗生物类似药研发加速

目前国内大部分药企都选择了非鳞状非小细胞肺癌作为适应症，百奥泰、嘉禾生物、复宏汉霖、天光仕、信达生物、恒瑞医药、东药药业、博安生物、齐鲁药业等公司拥有进入III期临床试验的产品。

图16.国内药企贝伐单抗生物类似药在肿瘤领域的研发进展

目前国内大部分药企都选择了非鳞状非小细胞肺癌作为适应症，百奥泰、嘉禾生物、复宏汉霖、天光仕、信达生物、恒瑞医药、东药药业、博安生物、齐鲁药业等公司拥有进入III期临床试验的产品。预计会有更多公司针对不同癌症类型研发新药，攻克癌症治愈难题。