作者简介邱立新：孤立性转移灶，怎么办？立马换药吗？

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邱立新在复旦大学附属肿瘤医院肿瘤科工作。

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在肿瘤治疗过程中，耐药性几乎是不可避免的，很多患者都明白“耐药性”是：这个药的效果已经不好了，需要立即尽快更换其他药物，越快越好更好。真的那么简单吗？

耐药性又称耐药性，是指在治疗肿瘤患者的过程中，药物对患者的治疗效果显着降低，甚至完全无效的现象。

目前确定耐药性的主要标准有两个：

一是原肿瘤病灶扩大，超过一定范围；

其次，出现新的肿瘤病灶。

一旦产生耐药性，就意味着患者可能不得不用原来的治疗药物“说”，就要考虑改变治疗方案。但近年来，医学界对“判断患者出现耐药性的标准”、“出现耐药性是否需要立即改变治疗方案”存在一些争议。

关于“耐药性”的标准

上述两个标准都有一定的局限性。在实际的临床实践中，我们经常遇到的问题往往要复杂得多：

1. 患者原靶病灶稳定，但出现孤立的新病灶。它是否具有抗药性？需要换衣服吗？

2. 患者的靶病灶没有变化，只是肿瘤指标升高。是耐药性吗？需要换衣服吗？

3.如果患者出现无症状的靶病灶扩大，是否耐药？需要换衣服吗？

......

根据患者目前使用的药物类型，一些问题的答案也不同。

问题1：患者原靶病灶稳定，但出现孤立的新病灶，说明耐药，但是否需要立即改变其他药物治疗方案有待商榷

我遇到过接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者。治疗过程中，原肺靶病灶稳定，相关症状持续缓解，孤立性脑转移出现较晚。我该怎么办？马上换衣服？

出现新的病灶就说明确实存在耐药性，但这个时候必须要立即换用其他药物吗？不是全部。对于该患者，首要任务是对脑部病变进行局部治疗，如伽玛刀治疗，患者可继续服用吉非替尼治疗，然后密切观察，以便使用有效药物。发挥到极致。

问题2：肿瘤指标持续升高，提示患者可能耐药缓慢，无需改变治疗方案

有患者在服用EGFR-TKIs复查时发现肿瘤没有变小，而是肿瘤指标升高，那么此时是否已经出现耐药性？

只是肿瘤指标有一定的增加并不是耐药的表现，离停止EGFR-TKI转用其他治疗方案的水平还差得很远。因此，邱医生不同意部分患者，在肿瘤指数上升后，影像学检查未确认病灶变化，确定耐药，急于停用EGFR-TKI并服用化疗。事实上，此时患者可能不会产生耐药性，或者只是“缓慢耐药”，他们可以继续服用目前的靶向药物进行一段时间的治疗，并继续从中受益。急于改用其他治疗方案对患者的后续治疗无益。因此，如果影像学没有变化，只有肿瘤指数在上升，它可能是缓慢的或没有耐药性。建议定期复查，多观察。必要时，可与另一种作用机制不同的抗肿瘤药物联合使用，继续治疗。

问题3：患者有无症状的靶病灶扩大，不一定是耐药

目前，众所周知，免疫治疗中经常出现假进展和延迟反应的现象。2个周期的免疫治疗后，患者可能仅从影像学角度表现出“靶病灶扩大”。许多患者恐慌。药物无效吗？这么快还耐药吗？

事实上，免疫治疗过程中病灶的扩大并不一定意味着无效，也不一定意味着它具有耐药性。这些现象是由免疫疗法本身引起的。本质是机体激活的免疫细胞对肿瘤的攻击反应。因此，免疫治疗的疗效评价需要明确早期的假进展和延迟反应，4～6周。之后，反复检查、重新评估，甚至重新评估，以确定是否产生耐药性。

大家需要明白的是，目前的抗肿瘤治疗已经进入了靶向治疗和免疫治疗的时代，很多判断标准还停留在化疗药物治疗阶段。如上所述，根据治疗后肿瘤的大小、是否有新病灶等标准来评价患者是否具有耐药性，有点不符合目前的实际治疗需求，甚至可能低估分子靶向药物和免疫。药物的功效。在临床实践中，除了肿瘤大小的变化外，还需要结合临床表现、身体状况、肿瘤指标和肿瘤代谢水平的变化进行综合评价，甚至反复评价和确认，尤其是免疫治疗。

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关于耐药后换药的问题，需要三思而后行

免疫疗法的使用有进步，不要急于换药

一项真实世界研究分析了美国电子健康记录数据中4000多名非小细胞肺癌患者对患者使用免疫治疗后总生存期和疾病进展后停止免疫治疗时间的影响。该研究最终发表在《肺》杂志上。研究发现，接受免疫治疗且疾病进展的患者，如果在 1 个月后停药，与在 1 个月内停药相比，其生存时间更长（11.5 个月 vs 5.@ >1 个月）。也就是说，当免疫疗法出现“耐药”时，这些继续使用免疫疗法的患者的生存获益要优于立即停药的患者。

“再次挑战”带来新机遇

传统观念是：目前使用的药物（如吉非替尼）虽然很有效，但使用一年后就会产生耐药性，然后更换其他药物继续治疗，以前耐药的药物不会使用。（吉非替尼）也是。

但是，最近的研究表明，在一线治疗中使用过且已经耐药的药物，可以在后续其他治疗且耐药后再次使用。这意味着，如果药物A具有耐药性，并不是说它就没有机会与您告别。A改成B后，如果B耐药，可以回去继续用A，这让患者在有限的药物种类上有了更多的选择。

具体有3项研究，涉及的药物分别是：奥西替尼、吉非替尼和PD-1

1.奥西替尼

2019 年发表在 Lung 上的一项回顾性研究分析了 17 名 EGFR/合并继发突变患者。这些患者在初始治疗后接受了奥希替尼耐药，并接受了化疗，并在再次进展时返回奥希替尼。结果显示，15名可评估患者“再次挑战”的客观缓解率为33%，疾病控制率为73%，中位无进展生存期为4. 1个月。

2.吉非替尼

来自中国的一项研究是，吴一龙教授的吉非替尼再次挑战了这项研究。该研究分析了 43 名具有外显子/突变的晚期非小细胞患者。这些患者一线吉非替尼有效，耐药后二线含铂双药化疗继续有效。二线治疗进展后，三线治疗再次“挑战”。吉非替尼。结果显示，再挑战客观缓解率为4.7%，疾病控制率为69.8%，中位无进展生存期为4.4个月.

3.PD-1

今年早些时候发表在“of”上的一项研究包括 35 名晚期非小细胞肺癌患者，他们因疾病进展中断了初始免疫治疗，然后“挑战”了他们。结果显示，PD-1单抗“再挑战”后，客观缓解率2.9%，疾病控制率达到42.9%，中位无进展生存期是 81 天。

因此，患者对一种药物产生抗药性后，并不意味着他们必须对它说。后续仍可再次“挑战”，可能会带来意想不到的结果。

此外，还有一些关于耐药性的问题，想必大家都非常关心。

为什么有些人容易产生耐药性？

这主要是在基因层面。研究表明，如果是单个驱动基因突变的患者，针对这个靶点的靶向治疗效果会非常好。但很多患者并不是只有单一的驱动基因突变，大多数患者还伴有其他基因的变化，尤其是TP53突变；共存突变的患者，一般治疗效果较差。

从克隆到化学的角度来看，如果患者的基因突变被主克隆改变，治疗效果会更好。如果是亚克隆，治疗的效果会差一点。未来对肿瘤进化的动态观察将是理解肿瘤生物学和提出治疗方案的非常重要的理论基础。

如何准确判断患者是否有耐药性？

在临床实践中，除了肿瘤大小的变化外，还需要结合临床表现、身体状况、肿瘤指标和肿瘤代谢水平的变化进行综合评价，甚至反复评价和确认，尤其是免疫治疗。

目前有一些研究使用液体活检来监测患者的治疗效果。当图像上没有发现问题时，您可以考虑更换敷料或提前考虑新的治疗方案。而且检测是无创的，组织活检有一定的难度和创伤。验血就是提供这种无创的动态观察：比如EGFR靶向耐药后，检测到MET扩增，加入MET抑制剂，四分之一的人可以继续使用这种药物。获得良好的缓解，无进展生存期显着延长。因此，液体活检可用于了解患者在靶向治疗过程中基因的变化。可以为这种变化改变或添加药物，

目前有临床方法可以延缓耐药性吗？

答案是：有一些方法可以延缓耐药性，我们根据肿瘤不同的遗传特征采用不同的方法。一种是通过联合治疗方案，化疗+靶向药物，或者化疗+靶向药物+抗肿瘤血管。此外，通过非侵入性的方法，尤其是血液检测，如果发现基因改变，可以尽快通过干预和替代疗法来转换治疗方案。总之，就是通过持续的动态监测和联合治疗，延缓耐药性的发展，延长总体生存时间。

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最后，邱医生要告诉大家的是，要保持乐观的心态。在肿瘤治疗过程中，耐药性问题在所难免。肿瘤在不断“进化”，人类对抗肿瘤的方法也在日新月异。正所谓“魔高一尺，路高一尺”。当一种药物产生耐药性时，我们会换用另一种药物继续治疗。如果再次耐药，则再次换药。只要患者的生活质量保持不变，总体生存期延长，就是我们的胜利。我们的理想是尽可能地将肿瘤消除，但在这个阶段，我们可以逐渐将肿瘤转化为“慢性病”，如糖尿病和高血压。虽然存在已久，只要不是致命的，它是可以被控制和稳定的。在不改变生活质量的情况下，这是相当不错的。

耐药性的出现并不可怕。就算出现一百次，对付他我们也有一百种方法。可怕的是，我们无法及时准确地检测出耐药性。可怕的是，我们在心理上无法接受耐药性。. 所以，大家一定要看好治疗过程中出现的“阻力”。不要害怕耐药性的出现。只要积极配合医生治疗，做好定期复查工作，一定能最大限度发挥每种药物的疗效。，最致命的打击是肿瘤。