贝伐珠单抗（安维汀）海外临床数据进行全面研究

投资点

前言

随着国内创新药政策环境逐步与欧美接轨，国内创新药估值体系有望逐步向海外趋同，实现由PEG转变。同时，我们对创新药的研究也在通过境外已获批上市的创新药适应症的开发过程进行溯源和综合研究。本报告是在我们之前的创新药系列报告总体框架的基础上，进行了更详细、更深入的讨论。

这份报告有三个亮点：

1、 通过大量相关的中英文文档等资料，确保数据的真实性和可靠性。

2、 深入探索贝伐单抗（）海外临床数据，国内贝伐单抗治疗转移性结直肠癌和非鳞状非小细胞肺癌的市场空间分别做出预测，并估计每个适应症的治疗渗透率。

3、 贝伐珠单抗国内研发策略及方案详解。

此外，我们将在后续对常用的单克隆抗体靶标药物市场进行详细研究和分析，敬请期待！

报告主体：

1、VEGF靶点介绍

根据定义，血管内皮生长因子（VEGF）是一种刺激细胞内血管生成的信号蛋白，具有促进血管生成和再生的功能。根据VEGF分类的介绍（见注），细胞内VEGF结合并激活细胞表面的血管内皮生长因子受体（，也称酪氨酸激酶受体），最终导致血管生成。

VEGF/靶标抗体与VEGF/特异性结合，从而抑制下游信号通路，达到抑制血管生成的目的。目前，国内外市场上主要有5种VEGF/靶标抗体药物，其中4种为VEGF靶标。 () 是第一个针对 VEGF 靶点的人源化单克隆抗体。它具有高亲和力，并与VEGF特异性结合，抑制肿瘤血管增殖。下面将以贝伐单抗（）为例。

2、在多重适应症的推动下，阿瓦斯汀全球销售额已突破70亿美元

2.1 多个适应症获批，阿瓦斯汀保持高速增长

根据美国FDA官网信息显示，()是由（罗氏的子公司）开发的。2004年2月26日，FDA批准了本品的第一个适应症，联合化疗治疗转移性结直肠癌。一线治疗。随后非鳞状非小细胞肺癌（2006 年）、复发性胶质瘤（2009 年）等适应症获批，直接带动了阿瓦斯汀销售额的快速增长。

目前，该产品的全球销售额峰值超过70亿美元，成为罗氏第二大重磅产品。从销售额来看，可以分为三个阶段：第一阶段（2004-2006）。2004年批准转移性结直肠癌适应症（一线治疗），2004年达到7亿美元规模。 -2006年复合年增长率（CAGR）107%，2006年销售额超过30亿美元。第二阶段（2006-2009年），随着非鳞状非小细胞肺癌（一线治疗）等适应症的获批，阿瓦斯汀的量不断增加，2006-2009年CAGR为28% ，2009年销售规模达到66亿美元。在第三阶段（2010-2017 年），随着后续适应症继续获批，

2.2安维汀是转移性结直肠癌的二线药物一、

2004年，FDA批准阿瓦斯汀联合标准化疗用于转移性结直肠癌的一线治疗。据 FDA 称，基于一项双盲、活性对照临床试验的数据，接受阿瓦斯汀联合化疗的转移性结直肠癌患者（实验组）与接受化疗药物（对照组）相比的中位总生存时间（ MOS，主要终点）延长4.7个月（20.3 vs 15.6个月），明显优于对照组。疾病进展的中位时间（mPFS，次要终点），实验组显着延长4.2个月（10.6 vs 6.4个月），总缓解率（ORR） , 次要终点）显着改善（45% 对 35%）。

2006年，FDA批准阿瓦斯汀联合5-氟尿嘧啶化疗方案用于转移性结直肠癌的二线治疗。主要根据临床试验结果，接受阿瓦斯汀联合化疗的转移性结直肠癌患者（实验组）的中位总生存时间（mOS，主要终点）为13个月，明显优于化疗组（控制组）。

2.3安胃亭是非鳞状非小细胞肺癌的一线药物

2006年，FDA批准阿瓦斯汀联合化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。据 FDA 称，基于一项随机、活性对照、开放标签、多中心临床试验研究（），与接受化疗药物（对照组）相比，接受阿瓦斯汀联合化疗（实验组）有局部进展，转移性、复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的中位总生存时间（mOS，主要终点）延长了 2 个月（12.3 vs 10.3 个月） ，明显好于对照组。同时，在安全性方面，实验组的安全特性与已知不良事件一致。

3、医保驱动+低渗透率，贝伐单抗未来国内市场广阔

3.1 安维亭国内市场保持高速增长，规模已突破10亿元

阿瓦斯汀国内市场保持快速增长。根据PDB国内样本医院的数据，2016年阿瓦斯汀在国内样本医院的销售额为4. 3亿元。按照1:2-1:3的放大倍数计算，估计阿瓦斯汀的国内销售额达到12亿元人民币左右。

的转移性结直肠癌适应症于2010年在中国获批上市。 据国内CFDA官网信息显示，2010年2月26日，CFDA批准上市，比在美国批准上市晚了6年。州，批准的适应症是转移性结直肠癌。一项随机开放的临床试验（研究）结果显示，实验组中国转移性结直肠癌患者一线治疗的主要终点显着受益于中位无进展生存期（8. 3 vs 4.2个月），安全性评价确定的安全特性一致；

根据中国研究，2015年7月，贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌的一线治疗。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（中国研究）表明，晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌的主要终点在中位进展方面具有显着益处——自由生存期（9.2 vs 6.5 个月），与安全性评价确定的安全性特征一致。

3.2 转移性结直肠癌贝伐珠单抗国内潜在市场可达54亿元

结直肠癌是中国第五大肿瘤。根据《in, 2015》报告，预计2015年我国将新增37.6300万结直肠癌新患者，结直肠癌死亡人数为19.@ >10,000，仅次于肺癌。、胃癌、食道癌和肝癌是第五大常见癌症。2012 年，L. 等人。据报道，大约60%的结直肠癌患者最终会发生转移。根据 DP 等人的报告。在2016年的文献中，大约50%的转移性结直肠癌患者有KRAS和NRAS基因突变，5%-10%有BRAF突变。

贝伐单抗联合化疗可用于转移性结直肠癌患者的二线治疗。根据《中国结直肠癌诊疗标准（2015版）》，用于治疗晚期或转移性结直肠癌的药物：5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物，包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗（推荐用于野生型Ras基因患者）。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊断与治疗指南（2017版），所有接受全身治疗的初始不可切除转移性结肠癌患者可分为： 潜在切除 根据转移是否具有潜在性根治性切除。切除组和姑息治疗组。

贝伐单抗转移性结直肠癌适应症国内潜在市场空间达54亿元。

计算过程——基本假设如下：

1）参考上文，预计2015年中国将新增3例结直肠癌患者7.63万（考虑PFS等因素，仅统计新增患者，库存患者不计入统计）；

2） 转移性转移性结直肠癌占60%；

3）RAS和BRAF突变体占50%

4）参考推荐用量5mg/kg体重，每两周一次，以60kg为例，人均用量为48（4ml规格），如果考虑送药的话，人均支付剂量为24；

5）按照单药1998元/降价后，平均每年用药费用为9. 6万元。

基于以上假设，国内RAS或BRAF突变的转移性结直肠癌潜在市场空间为108亿。按照中性渗透率计算，贝伐珠单抗在国内RAS或BRAF突变转移性结直肠癌适应症的市场规模可达54亿元。

3.3 贝伐珠单抗国内非鳞状非小细胞肺癌市场规模有望达到44亿元

肺癌是中国最大的肿瘤。根据《in, 2015》报告，2015年，预计中国将新增73.3300万肺癌患者，61.0200万人死于肺癌，使其成为中国最大的癌症。2010 年，Pao W 等人。据报道，80%以上的肺癌患者为非小细胞肺癌（）。非小细胞肺癌可进一步分为鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌（腺癌、大细胞癌等），其中非鳞状非小细胞肺癌占2/3以上。

推荐贝伐单抗作为晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的可选策略。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2017.V1）），考虑成本效益和提高患者生存率，指南推荐贝伐珠单抗用于晚期非鳞状细胞 非小细胞肺癌患者的一线治疗是可选策略，随着贝伐单抗议价大幅下降，未来有望成为首选策略。 PD-1 抗体，用于 PD-1 高表达和 EGFR、ALK、ROS1 阴性等的患者。) 为非鳞状非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。这些药物将在后续报告中详细分析。

贝伐珠单抗在中国治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的潜在市场可达44亿元。

计算过程——基本假设如下：

1）参考上文，2015年，中国估计有73.3300万肺癌患者（考虑到PFS等因素，仅统计新增患者，存量患者不包括在统计数据中）；

2） 按照非小细胞肺癌的比例，80%；

3）非鳞状非小细胞肺癌占60%；

4）晚期非小细胞肺癌占60%，晚期非鳞状非小细胞肺癌达21万人；

5） 推荐用量为15mg/kg体重，每3周一次，以60kg为例，以9个月计算，人均用量为108（4ml规格）。27次付费使用；

6）按每药降价1998元计算，平均每年用药费用为21.58万元。

基于上述假设，国内晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症的潜在市场达到441亿。按照中性渗透率计算，贝伐珠单抗在国内晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症的市场规模可达44亿元。

3.4 医保扩容，未来渗透率有望继续提升。

贝伐单抗降价幅度达到60%。根据人力资源和社会保障部2017年7月19日发布的《关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录B范围的通知》，单个贝伐单抗从5176元跌至1998元，跌幅超过60%。由于全国36个国家洽谈的药品已在全国各省市上市，未来贝伐单抗有望实现换价。

2016年国内贝伐单抗在转移性结直肠癌治疗中的渗透率不足7%，未来还有很大提升空间。我们计算了2016年国产贝伐单抗在转移性结直肠癌治疗中的渗透率仅为3.5%~6.8%，考虑到国内治疗转移性结直肠癌的竞争药物是少，且贝伐单抗有望换取价格，未来治疗渗透率有较大提升空间。

计算过程——基本假设如下：

1）根据此前PDB数据测算，2016年国内贝伐单抗有望突破12亿元。假设转移性结直肠癌适应症市场占80%，2016年国内转移性结直肠癌贝伐单抗市场规模为9.6亿元。

2）2016年贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的人均费用为24.8400万（不考虑降价和捐赠药品前）。考虑到药品捐赠项目，人均费用为12.42万。

3）RAS或BRAF突变的转移性结直肠癌数量约为11.280,000。

2016年国内贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌不足1%，未来市场看好。我们测算，2016年国产贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的渗透率仅为0.2%~0.8%。虽然国内治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的竞争药物很多（包括靶向药物、替尼，以及即将在国内上市的免疫治疗药物PD-L1），以及艾克替尼等药物，价格显着降低。有一定的竞争，但贝伐珠单抗预计量价，未来市场可期。

计算过程——基本假设如下：

1）根据此前PDB数据测算，2016年国内贝伐单抗有望突破12亿元。假设晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症市场占20%，2016年国内转移性结直肠癌贝伐珠单抗市场规模为2.4亿元。

2）2016年贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的人均费用为5万5.9万（不考虑降价和捐赠药品前）。考虑到药品捐赠项目，人均费用为13.980,000。

3）晚期非鳞状非小细胞肺癌约21万。

4、 国内多家企业布局贝伐单抗生物类似药，疗效指标将成关键

根据美国FDA官网信息显示，()是由（罗氏的子公司）开发的。2004年2月26日，FDA批准了该产品的第一个适应症，联合化疗治疗转移性结直肠癌。一线治疗。随后非鳞状非小细胞肺癌（2006 年）、复发性胶质瘤（2009 年）等适应症获批，直接带动了阿瓦斯汀销售额的快速增长。根据网站公开查询的临床试验信息，截至2018年2月4日，已有22家公司获得贝伐单抗生物类似药研发的临床批件。其中，7家公司开展了III期临床试验，国内公司选择了非鳞状细胞非小细胞肺癌（）适应症，并与原药“头对头”进行了有效性研究，基本选择了客观缓解率。（ORR）作为主要临床终点，无进展生存（PFS）、总生存（OS）和缓解持续时间（DOR）作为次要临床终点。信达生物、齐鲁药业、东洋药业、天广实等公司均在国内开展III期临床试验，只有选择开展国际多中心临床试验。未来除研发进展外，临床疗效指标（总生存OS、无进展生存PFS、客观缓解率ORR等指标）将成为能否成功上市和销售的关键因素。

5、风险警告

1、药物研发失败风险

单克隆抗体研发周期长、成本高、临床试验数据不符合预期，导致药物研发失败。

2、研发进度和上市进度不及预期的风险

单克隆抗体研发进度相对较长，研发进度和上市审批进度存在一定的不确定性。一旦达不到预期，就有市场份额达不到预期的风险。

3、未达到药物预期销售的风险

新药的营销需要强大的营销团队。一旦促销力度不够，就有销售达不到预期的风险。

4、药品降价竞争风险加大

药品上市后，如果面临大幅招标降价或国家药品谈判降价，或国外公司的原研药主动降价，则存在国内公司销售不给的风险。达到预期销量。如果多个药品同时上市，或者疗效更显着的药品进入国内，药品市场将面临竞争加剧的风险。返回搜狐查看更多