分子治疗敏感性治疗中影响索拉菲尼疗效的因素及其机制亟待阐明

东南大学医学院范宏教授课题组在索拉非尼耐药性研究及肝细胞癌（HCC）临床治疗策略方面取得新进展。相关研究结果包括“HBx 上调 miR-22-3p 的吸附以靶向和调节 NRAS 介导的索拉非尼耐药和肝癌细胞增殖（通过 HBx 和细胞通过 NRAS 通过 miR-22-3p 和细胞在 HCC via NRAS) by miR-22-3p)”，2021 年 4 月 9 日发表在 ( ) 杂志上。论文链接：(21)-2.

HCC是世界上最常见的恶性肿瘤之一，复发率高、预后差，严重危害人类健康。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国HCC的主要原因之一。 HCC患者的预后较差，因为大多数HCC患者在临床出现症状时往往已进入中晚期，且肿瘤进展迅速且易复发。索拉非尼是晚期HCC的一线临床药物，但由于其敏感性和耐药性，其治疗效果并不理想。然而，HBV 相关 HCC 患者通常对索拉非尼治疗的敏感性较差。因此，影响索拉非尼治疗HBV相关HCC疗效的因素和机制有待阐明。

范宏教授课题组利用RNA-seq筛选HBV关键基因HBx诱导肝细胞上调，发现HBx过度调节肝细胞表达，HBx表达水平与诱导剂量有关HBx。在 HCC 病例中发现高表达的 HCC 患者预后较差。进一步研究表明，通过与 NRAS 结合激活 NRAS/Raf/MEK/ERK 信号通路可降低索拉非尼对 HCC 治疗的敏感性，而-22-3p 则以海绵吸附方式调节对 NRAS/Raf/MEK/ERK 的反应该信号通路的激活，同时调控细胞周期调节因子CDK2、CDK4等蛋白的表达，促进HCC细胞增殖，阻碍索拉非尼对HCC的治疗作用。

本研究揭示了索拉非尼治疗HBV相关HCC敏感性的可能靶点及其调控机制，提示HBx诱导/miR-22-3p/NRAS轴在HCC进展中起重要作用。本研究为索拉非尼耐药HCC患者的治疗提供了新思路。该工作由东南大学医学院范宏教授指导，博士生宋伟为第一作者。相关工作得到了国家自然科学基金和江苏省研究生科研创新计划基金的支持。 （文/郑楚谦）