第三代EGFR-TKI的EGFR突变患者在服用一、二代TKI

第三代

EGFR-TKI ( ) 是一种强效口服、不可逆的EGFR-TKI，一经问世就引起了全世界的关注。主要是因为大多数EGFR突变患者在服用一、二代TKI（易瑞沙、特罗凯、凯美瑞等）9-12个月后会出现耐药，其中约60%是由于突变而出现的。过去，没有更好的办法来应对突变，但它的出现，可以说是解决了世界的难题。作为第三代EGFR-TKI，它可以同时抑制EGFR突变和耐药突变。目前FDA批准的适应症主要集中在以下两个方面：

1.EGFR-TKI 耐药后转移性晚期患者的治疗。

2.用于EGFR突变（外显子19缺失或外显子21突变）的转移性非小细胞肺癌（）的一线治疗。

该批准基于 III 期试验的结果，该结果已在 2017 年欧洲医学肿瘤学大会上公布并发表在《新英格兰医学杂志》上。

除了适应症，还有一些具体的使用方向。

今天小编就给大家系统的给大家全面了解一下传说中的药物奥希替尼。

用法

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奥希替尼二线治疗一代EGFR TKI耐药后发生二次突变的患者

这是目前奥希替尼最常用的治疗方法。 2017年3月24日，CFDA批准奥希替尼用于治疗第一代和第二代EGFR-TKI耐药突变患者。奥希替尼获批仅用了7个月，表明我国新药研究国际化进程有所提升。它是目前唯一获得 FDA 和 CFDA 批准的第三代药物，主要基于一系列 AURA 研究的阳性数据。

1. 1 项 AURA 研究

AURA 研究是一项多中心开放标签 I/II 期研究，评估在接受先进的第一代 EGFR-TKI 治疗进展后，剂量递增的患者的安全性、耐受性、PK 和抗肿瘤活性。 AURA 研究的 I 期结果于 2015 年 4 月 30 日发表在国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》上。共有 253 名在 EGFR-TKI 治疗后被诊断为疾病进展的晚期肺癌患者入组。剂量递增组31例，5剂量扩展组222例。药物治疗方案为 20 至 ，每天一次。研究终点是药物的安全性、药代动力学和疗效。收集剂量扩展组。研究前患者的组织活检结果用于评估突变状态。

测试结果：

总体客观缓解率 (ORR) 为 51%。 127例阳性突变患者的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月； 61 例未检测到突变的患者的 ORR 为 21%，中位 PFS 为 2.8 个月。

随着治疗剂量的增加，剂量递增组未发现剂量限制性毒性。剂量扩大组常见的不良反应为腹泻、皮疹、恶心和食欲下降。

1.2 研究

研究是一项单臂、开放标签的 II 期研究，评估 EGFR-TKI 在治疗进展后呈阳性的局部晚期或转移性疾病患者中的安全性和抗肿瘤活性。结果发表在《》（2016年10月14日）

测试结果：

中位随访时间为 13.0 个月（IQR 7.6-14.2）。对 140 名患者的独立中心评估发现 6 名患者完全缓解 (3%) 和 134 (67%) 名患者有部分缓解，mPFS 为 9.9m。

1.3 研究

该研究招募了在一线 EGFR-TKI 治疗后出现突变的患者。该研究结果几乎与《新英格兰医学杂志》同时发表在 2016 年世界肺癌大会上。共有 419 名患者被随机分配接受奥希替尼（n=279） 和培美曲塞铂（n=140））。

奥希替尼组和培美曲塞铂组的mPFS分别为10.1m和4.4m（HR=0.30, 95% CI 0.23 –0.41, p <0.001）。在基线脑转移患者中，mPFS 分别为 8.5m 和 4.，@>2m(HR= 0.32, 95% CI 0.21–0.49）.

2017年3月，奥希替尼获得cFDA批准，作为第三代EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药后晚期突变体。

用法

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奥希替尼作为EGFR突变患者的一线治疗（不限于）

除对突变有高抑制作用外，对第一代TKI易瑞沙等靶点药物覆盖的常见突变靶点也有效。这得到了多个实验数据的支持。

2.1 AURA 研究

一线药物的疗效毋庸置疑。 2016年ELCC年会公布最新I期临床数据（AURA，）：80，2剂一线治疗EGFR突变患者，总ORR为77%，总中位PFS达到19.3个月，总DCR达到97%，80mg剂量组的PFS未得到，说明可能长于19.3个月。

2.2 次试验

招募了556名EGFR敏感突变肺癌患者，随机分为两组：一组直接使用，每天80mg；另一组是对照组，使用易瑞沙（）或特罗凯（）。

实验数据：

无进展生存期（PFS）：使用 9291 的患者 PFS 高达 18.9 个月，而对照组的 PFS 仅为 10.2 个月，几乎翻了一番9291.其中，对于脑转移患者，9291组的PFS高达15.2个月，而对照组仅为9.6个月。 9291具有很强的入脑能力。

总生存期 (OS)：9291 组患者的总生存期似乎更长，18 个月时的生存率为 83%，而对照组为 71%。但目前的临床数据还不成熟，需要跟进。

在缓解率（ORR）方面：使用9291的患者缓解率为80%，疾病控制率为97%，即273名可评价患者中，仅有3名出现肿瘤进展；对照组有效率76%，疾病控制率92%。总的来说，这两组在效率上是差不多的，只是略有优势。

用法

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奥希替尼治疗中枢神经系统转移

在全球范围内，31% 的 EGFR 突变患者发生脑转移，9% 发生脑膜转移。奥希替尼是一种第三代靶向药物，具有良好的脑穿透效果。

早在奥希替尼诞生初期，研究人员就发现奥希替尼的入脑能力强于其他三代同类竞品。下图中，相同给药时间下，右侧吉非替尼组尚未接受脑剂量，左侧奥希替尼已达到一定脑浓度。

控制脑转移的能力首先在脑转移突变患者身上得到证实。

在 AURA 研究的 II 期扩展部分和 II 期试验中报告的 CNS 活性，对 50 名突变和 CNS 转移患者的汇总分析显示，奥希替尼治疗 CNS 转移的 ORR 为 54%，DCR 为 92% 并且最近在一项 III 期试验中得到了证实。

研究人群根据脑转移是否可测量进行细分：CNS 全分析集 (cFAS) - 具有至少 ≥ 1 个可测量和/或不可测量的 CNS 转移的患者； CNS 可评估反应集 (cEFR) - 仅包括 ≥ 1 个可测量 CNS 转移的患者。主要终点是神经放射学BICR评估的CNS ORR，次要终点包括CNS DOR、CNS PFS和CNS肿瘤缩小。

在一项 III 期试验中，在 144 名稳定且无症状的突变脑转移患者中，与化疗相比，PFS 也更长。在cFAS、CNS中位PFS中，奥希替尼组显着优于培美曲塞铂组，11.7m vs.5.6m，P=0.004。在 6 个月和 12 个月时，CNS 无进展风险分别为 75% 和 43%，而奥希替尼和培美曲塞铂组分别为 45% 和 17%。总体而言，奥希替尼 Ni 组与培美曲塞铂组的 CNS 进展事件发生率显着降低，分别为 16% 和 32%，新的 CNS 病灶数量更少，分别为 11% 和 22%。

在 cEFR 池中，奥希替尼组中 CNS 的 ORR 为 70%（21/30，95% CI：51-85%），培美曲塞铂组为 31%（5/16，95%） CI：11-59%），在 cFAS 中，奥希替尼组中 CNS 的 ORR 为 40%（30/75，95% CI：29-52%），培美曲塞铂组为 17%（7 /41， 95%CI：7-32%），在 cFAS 和 cEFR 中，奥希替尼组的中位 CNS DoR 为 8.9 个月（95%CI：4.3 -NC），化疗组为5.7 个月 (95%CI: NC-NC),

用法

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奥希替尼治疗罕见的EGFR突变有效

在出现之前，对于一些常见EGFR突变以外的罕见突变，如、、、、等，易瑞沙、特罗凯等第一代TKI的疗效不是很好。一般的解决方案是用阿法替尼治疗。在中国，一项名为 KCSG-LU15-09 的研究证明了奥希替尼治疗罕见的 EGFR 突变肺癌的疗效（摘要号 9050）。

该研究包括 36 名具有罕见 EGFR 突变的晚期患者（不包括 、 、 、 ），他们接受了 80 mg qd 的治疗。突变类型包括：/C/D/S/X(19, 52.8%)、(9, 25%)、(8, 22%)和(4, 11%)。 .

最终结果显示总体 ORR 为 50.0%（95% CI 32.8-67.2)，DCR 为 88. 9% (95% CI 78.1-99.7). 7 (77.8%) 突变患者达到 PR. 10 例 (52.6%)/C/D/S/X 突变患者达到 PR，3 (37.5%) 突变患者达到 PR。中位 PFS 为 9. 5 个月。

结论：奥希替尼对罕见的 EGFR 突变患者产生非常高且持久的反应率。

因此，未来也可以选择罕见的突变进行治疗。

用法

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奥希替尼耐药治疗：在9291基础上联合其他靶点药物

如上图所示，9291在耐药后仍伴有各种耐药原因，如继发共生突变、其他通路激活等，处理方式仍采用对因处理的方法。

1.经过基因检测，如果突变为反式突变，9291可与易瑞沙或特罗凯联合使用。如果突变为顺式突变，患者可根据自身情况接受化疗或PD1/PDL1免疫治疗。也有针对顺式突变患者的西妥昔单抗联合治疗试验。如果突变丢失，只存在突变，此时可以单独使用第一代TKI药物。

2.基因检测发现MET扩增，可用9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。

3.HER2突变基因检测，可以选择阿法替尼。可使用HER2扩增、TDM1或拉帕替尼。

4.基因检测RAS/BRAS突变，可选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉非尼等。

5.当检测到突变时，9291与或联合使用。

6.当检测到Braf突变时，9291可与联合使用。

7.检测到突变时，9291可与依维莫司等mTOR抑制剂联合使用。

8.当病理检查发现患者已转化为小细胞时，可选择9291联合依托泊苷。此外，新的EGFR药物也在试验中。

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奥希替尼联合治疗策略

目前，除了奥希替尼的先进单药治疗外，针对奥希替尼耐药的奥希替尼联合靶向药物、抗血管生成抑制剂和免疫治疗的临床试验也已开展。

1.奥希替尼联合靶向药物治疗：

联合 EGFR 突变肺癌的 I 期试验正在进行中。

对于MET高表达的患者，C-MET抑制剂()联合用药的缓解率为50%。

2.奥希替尼联合抗血管生成抑制剂

2018 年，ASCO 报告了两项 TKI 联合贝伐单抗的联合试验，这两项试验均导致 PFS 有统计学意义的延长，正如编辑之前报道的那样。目前正在进行奥希替尼联合贝伐单抗的 I/II 期临床试验。期待更激烈的数据公布。

此外，目前正在进行一项与雷莫芦单抗联合用于突变二线治疗的临床试验。

3.奥希替尼联合PD-1/PD-L1 mAb

在联合免疫治疗方面，一项I期研究的初步结果显示，联合免疫疗法在EGFR突变患者中的总体反应率为57%。

由于间质性肺病的不良反应，研究和 III 期研究被暂停。

除已上市的奥希替尼外，还有CO-1686()、,、等其他药物，均已进入临床试验阶段。希望更多的EGFR抑制剂能够上市，让更多的患者受益！

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