Cell在线：2020年5月2日肝癌一线治疗药物

非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是导致肝细胞癌 (HCC) 的主要原因之一。索拉非尼虽然有严重的不良反应，但它是晚期肝癌唯一的一线治疗药物。2020年5月5日，武汉大学李洪亮等团队在Cell在线发表题为《Low-Dose Acts as a and》的研究论文。索拉非尼治疗相当于HCC临床剂量的十分之一，有效预防HCC。在未观察到任何重大不良事件的情况下，小鼠和猴子的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 进展。从机制上讲，索拉非尼在 NASH 中的益处与其在肝癌中的经典激酶靶标无关，但涉及诱导轻度线粒体解偶联和随后激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)。集体，我们的研究结果证明了低剂量索拉非尼在 NASH 中的治疗效果和信号传导机制是前所未有的。这种新的 NASH 治疗策略有可能转化为一种有益的抗 NASH 疗法，与目前用于 HCC 的药物相比，不良事件更少。

此外，2020年5月2日，武汉大学李洪亮、张炳洪、袁玉峰、黄晓东联合在线发表了题为“of and in ‐19 in”的研究论文，报告了患者肝损伤指标的分布和时间。与 -19 分布有关，并确定了其相关因素和死亡风险。研究发现，在重症患者中，天冬氨酸氨基转移酶（AST）首先升高，其次是丙氨酸氨基转移酶（ALT）。住院期间碱性磷酸酶（ALP）适度升高，基本保持在正常范围内。非严重组和严重组的总胆红素 (TBIL) 水平波动较小。与住院期间肝损伤的其他指标相比，异常的天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 与最高的死亡风险相关。与肝损伤标志物升高相关的常见因素是淋巴细胞计数减少、中性粒细胞计数增加和男性。总体而言，肝损伤指标的动态模式及其潜在危险因素可能为-19相关肝损伤提供重要解释。由于肝损伤标志物升高，尤其是 AST，与死亡风险密切相关，因此本研究建议在监测期间应监测这些参数（点击阅读）。肝损伤指标的动态模式及其潜在危险因素可能为-19相关肝损伤提供重要解释。由于肝损伤标志物升高，尤其是 AST，与死亡风险密切相关，因此本研究建议在监测期间应监测这些参数（点击阅读）。肝损伤指标的动态模式及其潜在危险因素可能为-19相关肝损伤提供重要解释。由于肝损伤标志物升高，尤其是 AST，与死亡风险密切相关，因此本研究建议在监测期间应监测这些参数（点击阅读）。

2020年4月30日，武汉大学李洪亮、黄晓东、张炳宏和广东药科大学郭娇联合在Cell 发表了题为“of and in with -19 and Pre-Type 2”的研究论文。一项对湖北省 7,337 -19 例病例进行的回顾性、多中心研究，其中 952 人曾患有 T2D。这项研究的结果是世界上第一个明确的证据表明，良好的血糖控制，即将血糖变异性保持在3.9-10.0 mmol/L与新冠肺炎和糖尿病患者死亡率显着降低有关（点击阅读）。

2020年4月15日，武汉大学李洪亮、纪艳晓、中南大学蔡晶晶联合在线发表了题为“Milk Fat-EGF 8 and”的研究论文，发现其在. 肝脏缺失在很大程度上加剧了肝脏脂质积累和对营养过剩的炎症反应。机制上，在正常饮食下，细胞间可以直接与凋亡信号调节激酶 1（ASK1） 结合并抑制其二聚化和磷酸化。然而，在代谢应激下，细胞质的减少促进了 ASK1 和随后的 MAPK 的二聚化和磷酸化。肝细胞中的信号传导。总而言之，一种内源性抑制剂，可防止肝脏脂肪变性和炎症的发展。细胞内诱导代谢应激的丧失促进 ASK1 二聚化和磷酸化。因此，维持肝脏水平可作为治疗的替代策略。

此外，2020年4月7日，武汉大学李洪亮、哲志刚、徐海波共同在Cell 发表题为“3 by TAK1”的研究论文，将 3()鉴定为一种新型NASH抑制剂（点击阅读）。

2020年3月19日，武汉大学李洪亮、纪彦晓、中南大学蔡晶晶联合在线发表题为“of G 5 by TAK1‐JNK/p38”的研究论文。研究发现，在肝细胞中，RGS5 是一种阻止进展的必需分子。RGS5 直接与 TAK1 结合，防止其过度磷酸化和下游 JNK/p38 信号级联的激活。RGS5 是用于微调 TAK1 活性和治疗的有前途的靶分子（点击阅读）；

2020年3月8日，武汉大学李洪亮团队在Free和网上发表了题为《Role of in the of》的评论文章。该综述总结了可能导致 ROS 过量产生的机制、ROS 推动进展的潜在机制作用以及与氧化应激相关的治疗干预措施（点击阅读）。

2020年2月3日，武汉大学李洪亮团队在网上发表了题为“of from 1999 to 2018 in”的研究论文，采用系统评价和荟萃分析的方法，总结了中国近20年的8个流行病学特征。数据显示，人口增长迅速，尤其是年轻人。重要的是，与美国人口相比，BMI 和遗传风险存在很大的种族差异。由于西方化的生活方式和针对病毒性肝炎的有效疫苗接种策略的实施，晚期肝病及其并发症（如 HCC）的病因发生了变化。该疾病的区域流行病学模型表明，经济、环境和生活方式是疾病进展的关键因素。分析还表明，由于诊断工具不足和缺乏有效的药物治疗，许多患者仍未得到诊断和治疗。鉴于负担，未来的政策和研究工作需要解决知识差距以减少风险负担（点击阅读）。

2020年2月27日，武汉大学李洪亮团队在网上发表了一篇题为“the in”的综述文章，总结了支持是CVD流行的危险因素的临床证据，并在上下文中讨论了与CVD加速相关的主要因素的机制。最后，该评论讨论了潜在的治疗方法及其对 CVD 的潜在影响（点击阅读）。

2020年4月7日，武汉大学李洪亮等人在网上发表题为《ACE2--从--和-19》的文章，系统介绍了ACE2的生理功能，并说明ACE2在-19具有潜在的治疗作用（点击阅读）。

2018年4月18日，国际心血管顶级期刊《》在线发表了武汉大学李洪亮团队的最新研究成果。这项研究是世界上第一个明确回答持续使用/ARBs不仅会增加高血压和新冠肺炎的研究。患者的死亡风险，相反，可能会降低此类患者的死亡风险。本研究为高血压合并新冠肺炎患者的临床用药提供关键决策依据（点击阅读）。

2020年3月27日，武汉大学李洪亮和袁玉峰联合在线发表了题为“of-19 in a”的研究论文，报道了一名肝细胞癌（HCC）患者在围手术期接受了肝移植，并经历了-19感染。患者经过强化治疗后肺部感染有所改善，但仍出现长时间发热、淋巴细胞减少和肝功能不稳定。重要的是，他携带病毒的时间很长，而且他的病毒载量随着免疫抑制剂的剂量而增加。因此，需要严格的筛查指南来帮助减少进一步的传播。此外，移植后感染-19的患者应延长随访时间（点击阅读）。

索拉非尼是目前唯一获得 FDA 批准的晚期肝细胞癌 (HCC) 一线治疗药物。其有效抑制多种激酶，尤其是 Raf 丝裂原激活的细胞外信号调节蛋白激酶信号，通过减少肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡和抑制其作用发挥抗肿瘤作用。

然而，索拉非尼治疗HCC的疗效远不能令人满意。每天两次口服索拉非尼 400 mg 仅将中位总生存期延长 2.8 个月。此外，在这个剂量下，索拉非尼引起了严重和广泛的不良事件，包括疲劳、厌食、腹泻、皮疹和脱屑、手足皮肤反应和高血压。这些副作用极大地限制了药物的临床耐受性并损害了其有益结果。

近几十年来，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病率急剧上升，已成为包括肝硬化、HCC和肝功能衰竭在内的终末期肝病的主要致病病原体之一。预计到2030年，NASH将成为肝移植的首要原因。NASH的发病过程是一个以肝脂肪变性、肝细胞肿胀、小叶炎症和纤维化为特征的连续过程。以前的研究已经清楚地证明了索拉非尼的抗纤维化作用，并揭示了多种体内和体外模型中的潜在机制。然而，索拉非尼是否可以有益于其他病理性 NASH 功能，如脂肪变性和炎症，其潜在机制仍有待探索。

文章图案图（图片来自Cell）

在这项研究中，研究人员通过在 HCC 早期开始低剂量索拉非尼治疗，测试了索拉非尼新治疗策略在 NASH-HCC 小鼠模型中的疗效。值得注意的是，研究发现，在这个模型中，索拉非尼在低至目前临床应用十分之一的剂量下，就可以有效阻断HCC的发生。更重要的是，索拉非尼的这种低剂量治疗显着改善了 NASH 的主要特征，包括肝脂肪变性、炎症和纤维化，而不会引起任何可检测的不良事件。令人鼓舞的是，在猴子身上也观察到了低剂量索拉非尼对 NASH 治疗的疗效。因此，本研究的结果表明，索拉非尼可在临床上重新用于治疗 NASH。

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