美国食品药品管理局(PTC)和甲状腺髓样癌的异常激活

甲状腺癌是人体内分泌系统常见的恶性肿瘤。近年来,甲状腺癌的发病率呈上升趋势。大多数甲状腺癌患者在手术、术后 TSH 抑制治疗和放射性碘治疗后预后良好,10 年生存率 > 90%,但数据显示 25-66% 的局部进展或转移患者是难治的放射性碘治疗[2]。这部分患者可能因缺乏有效的治疗方案而预后不良,5年生存率不足50%[3]。美国食品药品监督管理局(Food and Drug )( FDA )批准索拉非尼用于治疗晚期分化型甲状腺癌,索拉非尼成为首个获批治疗晚期分化型甲状腺癌的靶向药物,并被列入 NCCN 和 ATA 指南[1]。 (注意文件的顺序)

1.药理作用机制

随着对甲状腺癌发病机制的逐步了解,针对酪氨酸激酶及其下游受体抑制剂的靶向药物应运而生。 MAPK通路的异常激活存在于包括甲状腺癌在内的许多恶性肿瘤中,并影响肿瘤的进展和侵袭性。

丝裂原活化蛋白激酶 (-, ) 是细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实,信号转导通路存在于大多数细胞中,包括RET/PTC RTK,然后激活其下游激酶RAS-RAF(oma)-MEK()-ERK(-),形成级联反应。最终促进ERK的核转录,该转导通路参与细胞增殖、分化和存活,该转导通路的持续激活将导致肿瘤发生[4]。

甲状腺乳头状癌(PTC)和甲状腺髓样癌(FTC)含有几个常见的引起MAPK激活的突变位点,最常见的是RET基因突变[5],另一个是BRAF基因位点突变[6], BRAF基因突变可在约47.8%[7]的甲状腺乳头状癌患者中检测到,被认为与甲状腺外浸润、淋巴结转移、肿瘤复发、碘摄取减少和死亡率增加有关[ 8-9]。索拉非尼是一种多酶抑制剂,可与BRAF激酶结合使其失活,从而阻断信号转导通路,抑制肿瘤细胞DNA合成,从而抑制肿瘤细胞增殖[10];血管内皮生长因子受体(VEGF),通过抑制肿瘤血管生成,从而间接抑制肿瘤生长[10]。

2.临床使用效果分析

2.1例难治性分化型甲状腺癌

2.11 无进展生存 MS[11] 宾夕法尼亚大学甲状腺癌治疗和头颈临床试验中心主任在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 2013 年会上发言并宣布了他们的大型 III 期临床试验结果,他们将 417 名患者分组,其中 组中的 207 名,每天口服两次索拉非尼,安慰剂组中的 210 名患者,他们以相同的方式接受安慰剂治疗, 使用 V 每 8 周评估一次 1.0 标准,中位无进展生存期 (PFS) 为 10.8 个月(索拉非尼) vs 5.8 个月(安慰剂)) , [人力资源] 0.49; 95% CI 0.39–0.61; p

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有研究表明,许多因素会影响索拉非尼的 PFS。 V[13]等研究认为,索拉非尼可以控制大多数碘难治性DTC患者的形态,Tg的基线水平和Tg对治疗的反应对预后有影响并可预测治疗效果,FDG-PET可以帮助早期识别无反应的患者。 [14] 提出索拉非尼对转移性 DTC 的治疗有益,但对骨转移患者影响不大。

无进展生存期后疾病进展可能与索拉非尼的生物利用度逐渐降低有关。 A[15] 等人在索拉非尼治疗期间测试了索拉非尼的生物利用度。他们发现索拉非尼的生物利用度随着治疗时间的延长而逐渐下降,-P[27]等也做过类似的研究,结论大致相同。索拉非尼治疗 10 个月后,90% 的患者生物利用度下降,平均下降 21.4%,范围为 8-35%。增加药物剂量后,血清Tg下降,出现第二个无进展生存期,推测增加药物剂量可能使肿瘤对索拉非尼重新敏感。

2.12客观缓解率在[11]对MS的研究中,索拉非尼的客观缓解率为12.2%,明显高于安慰剂(0.@ >5% ),P<0.0001,但客观缓解均为部分缓解(PR),未达到PR的患者中,41.8%(82/196),而安慰剂组仅为 33.2%(67/202)。也就是说,疾病控制率(部分缓解或疾病稳定超过 6 个月)在索拉非尼组)为54.1%,大于安慰剂组33.8%,P<0.0001。Shen CT等[12]的荟萃分析报道索拉非尼治疗DTC患者客观有效率在15%~33%之间

2.13 总生存期 两组的中位总生存期(OS)差异无统计学意义,但考虑到安慰剂组70%的患者中途进入索拉非尼组,索拉非尼非尼治疗可能仍然与改进的操作系统有关。在同一项MS[16]研究中,索拉非尼显着改善了BRAF突变阳性组患者的OS,而RAS突变组索拉非尼组与安慰剂组的OS无显着差异。 Shen CT 等[12] 的一项荟萃​​分析报道,接受索拉非尼治疗的 DTC 患者的 OS 从 10 个月到 37.5 个月不等。

2.2髓样癌

索拉非尼治疗甲状腺髓样癌T. Lam[17]等2010年应用索拉非尼治疗甲状腺髓样癌。纳入研究的16例散发患者中,1例达到PR(PR;6.3%;95% CI,0.2% -30.2%),14 名患者病情稳定(SD;87.5%;95 % CI,61.7% – 99.5%),1没有研究价值。对研究前 10 名疾病进展患者的事后分析包括 1 名 PR > 21 个月、4 名疾病稳定 > 15 个月、4 名稳定疾病 < 6 个月和 1 名临床疾病进展。结论索拉非尼对散发性甲状腺髓样癌患者具有临床疗效。 [18]等报道15例甲状腺髓样癌患者接受索拉非尼治疗,中位无进展生存期为10.5个月。

2.3 间变性癌

等[19]报道了索拉非尼在甲状腺未分化癌中的应用。在纳入研究的 20 名患者中,2 名部分缓解(PR;10%),5 名疾病稳定(SD;25%)。 2 例 PR 患者的病程分别为 10 个月和 27 个月,疾病稳定患者的中位病程为 4 个月(3-11)。总体无进展生存期为1.9 个月,中位生存时间3.9个月,1年生存率为20%,得出索拉非尼对ATC有效,但有效率低,与以往应用相似。 [18]报道[20]研究了索拉非尼对甲状腺未分化癌细胞系增殖、迁移和侵袭的影响,证实索拉非尼对甲状腺未分化癌的增殖、迁移和侵袭有显着抑制作用,且认为其作用可能与索拉非尼抑制FAK信号通路有关

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3种不良反应

甲状腺癌患者的一般情况在大多数情况下优于肝癌和肾癌患者,但与肝癌和肾癌的治疗相比,MS[11]报道​​了不良反应的发生率在治疗甲状腺癌方面较高。 Mir O 等人的研究。 [21]证实,少肌症合并肝癌的患者在索拉非尼治疗期间毒副反应明显升高。 O等[22]发现,索拉非尼治疗肝癌和肾癌的过程中,相同剂量下,体重减轻患者的不良反应发生率明显高于未减轻体重的患者。与其他患者相比,甲状腺癌患者在接受TSH抑制治疗时体重明显减轻,这可能是索拉非尼治疗甲状腺癌不良反应发生率高的部分原因。

虽然索拉非尼治疗分化型甲状腺癌的不良反应较多,但大多为轻度。在MS[11]的报道中,多发生在治疗早期,严重程度为1级或2级,不良反应为手足皮肤反应、腹泻、脱发等。 3级及以上不良反应发生率较低,手足皮肤反应20.3%(安慰剂组0%),低钙血症5.8%(安慰剂组0.@ >5%)、体重减轻5.8%(安慰剂1.0%)、腹泻5.3%(安慰剂1.0%)、疲劳5. 3%(安慰剂1.4%); 4 级低钙血症 3.4%(安慰剂 1.0%)。

3.1 手足皮肤不良反应

在MS[11]的报告中,手足皮肤不良反应发生率最高,实验组发生率约为98.6%,安慰剂组也有8例7.6% 3级及以上发生率为20.3%,安慰剂组未发生3级及以上手足皮肤不良反应。手足皮肤反应虽然不会危及生命,但会引起疼痛不适,甚至感染,影响患者的生活质量。索拉非尼引起手足皮肤反应的药物作用机制尚不清楚,可能与抑制作用有关[23]。

多家试验中心报道,在服药过程中,患者因不良反应导致停药、减药甚至停药[24]。在MS的[11]报告中,索拉非尼组因不良反应发生剂量中断、减量或停药的患者占66.2%(137/207)、64.3% (133/207), 18.8% (39/207), 而安慰剂组对应比例为25.@ >8 % (54/200.0@>, 9.1% (19/200.0@>, and 3.8% (8/200.0@>, 最常见的原因是手足皮肤的不良反应,停药、减量、停药与不良反应同时发生,多见于治疗早期。任泽等[25]发现尿素用索拉非尼治疗肝癌的复方乳膏可减少手足皮肤反应,大都R[26]等尝试从小剂量入手,有效减少了不良反应。

3.2 腹泻

MS[11]报告中,68.6%的患者出现腹泻,发生率仅次于手足皮肤不良反应,其中3级5.3% , 仅 4 年级 5. @0.5%。 – P等[27]研究证实,索拉非尼应用期间发生的腹泻随着应用时间和剂量的增加而增加。

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3.3 其他更严重的不良反应

值得注意的是,索拉非尼治疗过程中也会出现严重的不良反应。在 MS [11] 报告中,18.8% 的患者出现低钙血症,其中 35.8% 为 4 级,3.4% 为 4 级,33.3% 的患者在上述索拉非尼治疗期间 TSH 升至 0.5mIu/L。而索拉非尼治疗甲状腺癌导致TSH异常升高,Ohba、K等[28]也有类似报道。等人 [29] 报道了索拉非尼治疗患者的甲状腺功能减退。 TSH异常升高是控制甲状腺癌转移和复发的极其不利因素。因此,在索拉非尼治疗甲状腺癌过程中应定期监测TSH水平。

V 等[13] 报道了索拉非尼的致命不良反应,在他们的研究中,3 名患者在治疗期间死亡,3 名严重出血死亡和 2 名心脏骤停,索拉非尼治疗中也报告了类似的出血和心血管不良事件 治疗肾癌和肝癌 [30]。索拉非尼治疗期间出血风险增加可能与其抗血管内皮细胞有关。索拉非尼()说明还提到了出血和心血管不良事件的风险,如果发生严重出血,建议永久停药。发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应考虑暂时或长期停用索拉非尼。

4.联合用药

甲状腺癌发病的分子机制正在逐渐被阐明,索拉非尼治疗过程中不良反应的原因和机制正在逐渐被揭示。最常见的是与哺乳动物雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂联合使用。 EJ 等人。 [31] 使用索拉非尼联合依维莫司治疗碘难治性 DTC,治疗亚组的 PR 为 50%–67%。笔者尚未寻找到作用机制明确、可在不影响治疗效果的情况下减少索拉非尼不良反应的药物。

结论

对于放射性碘难治的晚期甲状腺乳头状癌,目前尚无有效的治疗方法。索拉非尼是一种多酶抑制剂,是唯一被 FDA 批准用于晚期分化型甲状腺癌的靶向药物。它已包含在 ATA 和 NCCN 指南中;可有效延长甲状腺癌患者的无进展生存期,在一定程度上提高甲状腺癌患者的总体缓解率,但其对总生存率的影响还有待验证。索拉非尼的不良反应较多,大部分耐受性良好,但部分患者可能因不良反应而出现剂量减量或中断,少数情况下可能出现致命的严重不良反应。结合药物可以增加疗效。索拉非尼是目前唯一被官方批准用于治疗放射性碘难治性晚期甲状腺乳头状癌的药物。尽管其治疗效果仍然有限,但它无疑为晚期甲状腺癌患者提供了一种治疗方法。程序

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