EGFR靶向治疗疗效依然不算好，肺癌患者该怎么办？

与罕见突变或无突变的患者相比，EGFR突变的非小细胞肺癌患者是幸运的，他们拥有第一代、第二代、第三代，甚至即将推出的第四代靶向药物。

但如果你认为这会让研究人员满意，那你就错了。

事实上，目前的单药靶向治疗还不是很有效，即使研究人员满意，大部分肺癌患者也不会买账。

如何寻找增强EGFR靶向治疗疗效的新途径？研究人员想到了一个不平衡的解决方案——双靶向联合疗法。

在刚刚结束的2020年ASCO年会上，这个“双靶点联合方案”特指第三代TKI奥希替尼联合第一代TKI吉非替尼一线治疗，疾病控制率100%！

Dual TKI 计划在 ASCO 上亮相

过去，序贯疗法的概念深入人心。如果一代 TKI 失败，则继续第二代和第三代。

然而，在耐药机制的基础研究中发现了一个有趣的现象：

在吉非替尼一线使用中，约50%的患者耐药后会出现突变，而奥希替尼可以解决这部分问题；

在奥希替尼一线使用中，约7%-25%的患者耐药后会发生突变，吉非替尼对突变有效。

那么，研究人员认为，如果一线使用吉非替尼和奥希替尼一开始就联合使用，是否可以延缓耐药性的发生呢？

带着这个疑问，经过临床前试验验证，研究人员才真正开始为正式的临床研究做准备，并在2020年ASCO年会上公布了初步研究数据。

这是美国学者进行的I/II期临床研究（ No. 9507），包括27例未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，一线使用奥希替尼联合吉非替尼）治疗。

结果表明，双重组合的副作用是可以忍受的，并能迅速清除血浆中的EGFR突变。

该方案客观缓解率为89%，疾病控制率为100%。

未达到中位PFS，估计值为22.5个月，优于奥希替尼以往单药数据（18.9个月）。

此外，对于疾病进展的患者，未发现EGFR靶点的二次突变，未发现组织学转化。

双重计划能否成为突破口？

双计划研究数据公布后，除了让人眼前一亮，质疑声也不少。最大的问题是：这样的联合解决方案真的有必要吗？

因耐药而改用奥希替尼，如果再次检测到突变，则改用吉非替尼。这是一种非常简单的治疗方法。

现在奥希替尼和吉非替尼的一线组合可能会预防EGFR的二次突变，但不能保证会出现更难治疗的旁路突变。

如何解决这样的困惑？

关键问题是，并非所有在奥希替尼耐药后产生的突变都可以用于吉非替尼。

之所以突变会导致奥希替尼耐药，是因为奥希替尼的结合位点之一恰好是半胱氨酸-797残基，突变会导致奥希替尼失去与EGFR的共价结合活性，导致奥希替尼耐药.

体外研究报道：

和反式突变（均不在同一个等位基因上），对第一代和第三代 TKI 的联合使用敏感；

但是，如果 和 是顺式突变（都在同一个等位基因上），既不是单独的也不是组合的。

备注：有两个EGFR基因，位于两条染色体上；如果两个突变在同一个基因中，则为顺式突变，否则为反式突变

如果等到奥希替尼耐药，很有可能即使有突变，也无法换回吉非替尼。一线直接奥希替尼联合吉非替尼可能会阻止这种情况的发生。

在这项双 TKI 联合研究中，在疾病进展患者中未发现 EGFR 的继发突变。当然，目前这项研究的数据还不成熟，还需要继续关注后续的治疗结果才能得出结论。

EGFR 的其他双靶点解决方案有哪些？

除了奥希替尼联合吉非替尼外，针对EGFR靶向耐药的联合方案还有很多。

1、阿法替尼联合西妥昔单抗

阿法替尼作为第二代，是针对EGFR和HER2、HER4的不可逆抑制剂。

西妥昔单抗是一种与EGFR蛋白外部区域结合的单克隆抗体，是一种抑制EGFR扩增的靶向药物。

简单来说，阿法替尼和西妥昔单抗都可以靶向EGFR，但前者结合细胞内，后者结合细胞外。

CSCO 指南中不推荐阿法替尼和西妥昔单抗的联合方案，但 NCCN 指南中提到了针对 1 至 3 代治疗后疾病进展的患者。

该建议基于 2014 年发表的一项研究，该研究在芬兰和美国的 201 名第一代耐药晚期非小细胞肺癌患者中发表。

结果显示，在接受阿法替尼+西妥昔单抗治疗的 126 名患者中，

37例患者部分缓解，有效率29%，其中22例肿瘤缩小≥50%。

更重要的是，阳性患者的反应率为32%，阴性患者的反应率为25%，没有显着差异。

也就是说，无论有无突变，阿法替尼和西妥昔单抗都达到了相似的疗效率。

但需要注意的是，目前该方案的研究数据仍然不足，尚未在中国人群中进行测试。

2、奥希替尼联合MET/BRAF/HER2抑制剂

除突变和突变外，其他引起耐药的原因还包括MET扩增、BRAF突变和HER2扩增。目前，针对BRAF、HER2、MET等多靶点的靶向药物临床试验正在进行中。

研究中，48例三代TKI治疗后出现进展的患者出现MET扩增，对奥希替尼/沃利替尼的客观缓解率为30%，中位缓解持续时间为7.9个月。

3、与西妥昔单抗联合使用

一些研究报道，EGFR变构抑制剂-45()和西妥昔单抗的组合有望成为对三种突变共存引起的对目前所有EGFR-TKI耐药的肿瘤患者的有效治疗策略。

总结

从研发到上市，开启了非小细胞肺癌个体化精准治疗的大门。如今，第一至第三代EGFR靶向药物已取得显着的临床疗效。

然而，耐药性问题已成为阻碍靶向治疗进一步获益的绊脚石。此时，让靶向药物“单打独斗”并不总是可行，结合下游或其他途径的靶向治疗，将是未来发展的方向，希望有更多克服耐药性的治疗方案出现。