意大利胰腺十二指肠和全胰腺切除术和挽救性化疗的临床数据

胰腺癌和胆管癌(BTCs)发病率低,预后差,诊断时多为不可切除的局部晚期或转移性疾病。胰腺和胆管的胚胎起源相同,生物学行为和病理特征相似。化疗是晚期或转移性疾病的主要治疗方法,但一线治疗失败后几乎没有其他治疗选择。意大利医生在 Rev Ther 杂志上发表了一篇文章,总结了文献中关于胰腺癌和胆管癌二线/挽救性化疗的临床数据,以方便医生选择治疗方案。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

按以下关键词搜索:二线化疗/抢救化疗/节拍化疗和胰腺癌/胆管癌。该研究仅包括英文文献,并在相关文献中搜索已确定的文献。由于综述文章的特点,分析病例、未提供治疗细节、使用外推数据、因病例数增加过慢而提前终止试验、只报告结果的摘要不被接受的文章。

胰腺癌

图:一、晚期胰腺癌二线化疗

1.疾病负担与治疗

胰腺癌位居世界第12位,发病率呈上升趋势。它与肥胖和衰老有关。西方国家的新病例每年为 20/100,000。全球预计的 5 年发病率约为 4/100,000。胰腺癌具有侵袭性,在不到 20% 的病例中可治愈,虽然它占所有癌症的 2.8%,但它在癌症相关死亡人数中排名第四,5 年生存率不到 10 %。

大约65%的病例发生在胰头,15%发生在胰体和胰尾,其余发生在胰内分泌成分。胰体和胰尾肿瘤由于发病较晚,其预后比胰头肿瘤差。最常见的组织学类型为腺癌(85%),较少见的类型包括神经内分泌瘤和导管内粘液性乳头状瘤(5%),其余为囊腺瘤、腺泡细胞癌、胰腺母细胞瘤和实性假乳头状瘤。

手术是可切除肿瘤的主要治疗方法,根据肿瘤位置有多种选择:胰十二指肠切除术、胰腺远端切除术和全胰切除术,至少有 12-15 个淋巴结。有研究使用新辅助放化疗治疗可切除或临界可切除肿瘤,以减少局部治疗失败和阳性切缘。由于胰腺肿瘤预后不良或缺乏新辅助治疗,术后应给予氟尿嘧啶和吉西他滨化疗,但III期试验未显示辅助放化疗对生存有益处。

放疗联合化疗通常被认为可以控制局部晚期疾病,但随机研究表明,化疗4个月后控制局部晚期胰腺癌,放疗联合化疗并不优于单独继续化疗。转移性疾病的唯一治疗策略是化疗,长期以来,吉西他滨是局部晚期和转移性癌症的主要治疗标准。

最近在东亚进行的一项 III 期试验证实,单药 S-1 在胰腺癌中的总生存期 (OS) 并不逊于吉西他滨。 S-1是一种口服氟尿嘧啶衍生物,已获准在日本使用。在胰腺癌中,耐受性优于吉西他滨。但由于东西方S-1的药代动力学和药理学差异,其治疗活性和良好的耐受性有待西方进一步证实。事实上,高加索 S-1 的 3-4 级胃肠道副作用更常见,分别为 21% 和 0%。

另外两项临床试验使用吉西他滨 + 纳米紫杉醇作为 PS 评分良好患者的一线标准治疗。 @3.1 和 1.8 个月,但两项研究的客观缓解率 (RR) 均低于 40%。吉西他滨加用靶向药物厄洛替尼可略微提高晚期胰腺癌患者的生存率。

2.晚期疾病一线治疗后的选择

胰腺癌一线治疗后化疗几乎不再有效。许多但有限的有意义的结果,已经检查了吉西他滨失败后非交叉耐药药物的疗效,包括伊立替康、紫杉烷、卡培他滨、S-1、奥沙利平铂、培美曲塞,大部分 RR 小于 10% 回顾性研究表明,四药联合方案基本包括二药含铂方案或伊立替康+含氟尿嘧啶方案或含紫杉烷方案,治疗的客观RR为0-24%,PFS 2-5个月,操作系统大约 6 个月。

发表的随机对照研究很少。早期研究表明,雷替曲塞联合伊立替康是吉西他滨治疗进展后的有效挽救方案。与单独使用雷替曲塞相比,PFS和OS更好。优秀的。另一项II期随机研究显示,与单药S-1相比,奥沙利铂联合S-1并未显着改善PFS和OS,但改善了RR。也有研究比较了单药S-1和S-1联合亚叶酸在胰腺癌二线治疗中的疗效,临床获益不明显,联合治疗组毒性更大。

吉非替尼耐药现象是怎样

一线吉西他滨治疗进展后,含喜树碱或铂的双药方案是研究最多的二线治疗,但只有一项头对头研究。与观察组相比,临床结局无显着差异,OS约为4个月,疾病控制率分别为23%和17%。

还有 4 项 III 期试验,第一个比较叶酸 + 氟尿嘧啶 + 奥沙利铂与吉西他滨治疗进展后的最佳支持治疗 (BSC),虽然由于招募增加缓慢的试验提前终止,但这项研究表明第二个与BSC相比,一线化疗可能对患者有益。

第二项,-003 试验,招募了 168 名在吉西他滨治疗后进展的胰腺癌患者,随机接受叶酸 + 氟尿嘧啶 (FF) 或 OFF,中位 OS 和进展时间 (TTP) 为 <@3.< @3、5.9 个月和 2.0、2.9 个月,分别有显着差异。除OFF组多发生1~2级神经毒性外,两组耐受性良好,无显着差异,支持OFF方案作为吉西他滨治疗失败后的标准二线治疗方案。

第三项试验涉及在吉西他滨治疗失败后使用烷化剂葡磷酰胺治疗的患者。肿瘤恶性细胞中葡萄糖转运蛋白的高水平表达允许优先摄取葡磷酰胺。但与BSC相比,疗效低,无生存获益。

最后是一项随机三臂试验,比较纳米药物MM-398(含伊立替康脂质球)联合5-氟尿嘧啶和单药5-氟尿嘧啶,在联合治疗组中胃肠道毒性高于单一代理,但 OS 和 PFS 受益。

随着对肿瘤生长和传播的分子途径的不断了解,针对不同细胞靶点的新药已经开发出来。约 50% 的胰腺癌表达高水平的蛋白质,可将纳米紫杉醇递送至腺癌细胞。也就是说,当使用纳米紫杉醇治疗胰腺癌时,高基质内表达与更好的预后相关。在吉西他滨治疗取得进展后,纳米紫杉醇的活性也显示出对胰腺癌的疗效。一项 II 期研究正在比较纳米紫杉醇与吉西他滨。

EGFR扩增是胰腺腺癌的一个共同特征,所以测试EGFR TKI(厄洛替尼和吉非替尼)对晚期胰腺癌的影响,RR小于5%,联合治疗组中位OS超过6个月,与安慰剂相比,厄洛替尼并未改善 PFS,但调整基线特征后厄洛替尼确实改善了 PFS。

MAPK 和 PI3K/AKT/mTOR 是 KRAS 信号通路的下游靶点。 KRAS 突变导致 EGFR 下游信号的持续激活,这在胰腺癌中很常见。早期研究发现依维莫司几乎没有活性。 是一种 MEK 抑制剂。与卡培他滨治疗晚期/转移性胰腺癌患者相比,接受含吉西他滨治疗的OS无显着差异,但具有更好的安全性和可控性。

一种完整的 PI3K 抑制剂和曲美替尼(一种 MEK 抑制剂)在一项 1b 研究中显示出有限的活性,用于治疗具有 RAS 或 BRAF 突变的胰腺癌。靶向血管生成、多靶点激酶抑制剂舒尼替尼和单克隆抗体贝伐单抗也用于治疗难治性胰腺癌,但效果不理想。胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)通过上调VEGF来刺激血管生成,也是一种可能的治疗靶点,IGF-1R单克隆抗体即将问世。

另一个研究重点是胰腺癌化疗耐药的原因是什么?多药耐药蛋白( ,MDR)的表达可以将化疗药物从胰腺癌细胞中泵出,NF-kB(一种调节炎症、肿瘤发生和癌细胞凋亡的核转录因子)的过度活化,这些都是研究热点。

体外新药研究包括逆转录病毒(一种与 MDR 结合的肽)和 DIM(一种 NF-kB 抑制剂),这两种药物都显示出治疗前景。然而,肿瘤可通过间质增殖、低灌注和药物递送减少激活信号传导,导致动物模型对吉西他滨产生耐药性,而使用抑制剂可抑制间质增殖。

由于免疫治疗在实体瘤治疗中的成功,李斯特菌免疫治疗平台(CRS-207)和GVAX疫苗平台最近也被用于胰腺癌治疗研究。II期​​随机研究使用了一个2:1 的比例,即 2 剂 Cy/GVAX 然后 4 剂 CRS-207(A 组),或 6 剂 Cy/GVAX(B 组)。最常见的 3-4 级毒性作用是短暂的发热、淋巴细胞减少、肝酶升高和疲劳。免疫疗法增加了 A 组和 B 组转移性胰腺癌的生存期,分别为 6.1 和 <@3.9 个月。

由于现有研究的功效低、大多数回顾性 II 期研究、研究规模小、仅有中等益处以及治疗差异不显着,二线治疗方案缺乏确凿的答案方案。对于初始治疗失败的患者,含吉西他滨的方案可用作二线治疗。还有证据表明OFF方案也可以作为标准的二线治疗。

但是,很多胰腺癌患者负担不起多药二线化疗,需要进一步治疗。一个明确的治疗方案,既可以控制疾病的进展,又可以避免影响患者的生活质量。基于毒副作用较小的疫苗治疗非常重要的事实,目前在这方面进行了多项临床试验。

吉非替尼耐药现象是怎样

胆管癌

图:一、转移性胆管癌二线化疗

1. 疾病负担与治疗

胆管癌(BTC)的发病率并不高。在大多数国家,胆囊癌和肝外胆管癌的发病率范围为 4-10/100,000/年。其中大部分在诊断时已处于晚期,只有 25% 可切除。不可切除的 BTC 的预后近年来有所改善,但 5 年生存率仅为 10%。起源于胆囊、肝内外胆管和壶腹的肿瘤在组织学上主要分为腺癌、乳头状癌和粘液性腺癌。

手术是早期 BTC 的标准治疗方法,根据肿瘤的位置有不同的手术方式:胆囊癌的胆囊切除术、肝内胆管癌的肝切除术和远端肝外肿瘤的胰十二指肠切除术根据类型需要。含氟尿嘧啶或吉西他滨的辅助化疗,或联合放疗,可提高手术疗效,减少疾病复发。含氟尿嘧啶的放化疗可用于治疗不可切除的疾病。

对于转移性疾病,化疗可以有效控制疾病扩散,吉西他滨联合顺铂是标准的一线治疗BTC。与单药吉西他滨相比,双药方案具有更好的PFS、OS和RR优秀。进一步比较吉西他滨+奥沙利铂()、氟尿嘧啶+叶酸和最佳支持治疗,本组PFS、OS、RR分别为8.5个月、9.5个月和30. 7%,高于对照组。在常规化疗中加入抗 EGFR 治疗并未改善 BTC 的 OS。

2.一线治疗进展后的晚期 BTC

毫无疑问,一线治疗后BTC治疗的文献很少,由于BTC的异质性和稀有性,很难完成临床试验。而疾病的快速恶化和体能的下降,使得只有不到一半的患者有机会接受二线治疗。因此,BTC的标准二线治疗尚未明确,转移性胰腺癌在临床上常被治疗。

目前没有随机对照试验。在一项 378 例患者的回顾性研究中,只有 25% 的 BTC 患者接受了二线治疗,并且有多种化疗方案,但结果都令人失望,RR 仅为 9%,PFS 和 OS 为 2. 8 7.5 个月;大多数研究中的单药化疗,RR 波动 0-33%;吉西他滨失败后给予S-1,PFS和OS分别为5.4和1<@3.5个月,是研究中的良好结果;还有氟尿嘧啶联合奥沙利铂的II期研究。

在靶向治疗时代,抑制血管生成、靶向酪氨酸激酶信号通路、控制基质反应和免疫反应都可以考虑用于治疗BTC。 EGFR 和 HER2 在 30% 的 BTC 中过表达,而 VEGF 在 50% 的病例中表达。 EGFR过表达与VEGF相关,是胆管癌患者生存不良的预后指标。

15%的病例肝细胞生长因子受体(MET)高表达,是肝内胆管癌OS和DFS的独立不良预后因素。 IFG-1R、MEK、PI3K、AKT 和 mTOR 也用于肿瘤抑制治疗。抗 VEGF 抗体、酪氨酸激酶和 MEK 抑制剂都在 II 期研究中进行评估。一些临床前数据显示疗效,但临床结果不一致。不满意。

综上所述,现有结果对于进展期 BTC 的治疗尚无定论,评价靶向药物联合化疗的临床试验较少。具有治疗活性和毒性可控的治疗方案尚需进一步研究。

节拍器化疗

吉非替尼耐药现象是怎样

全身化疗通常以可承受的最高剂量给药以达到最大疗效,但标准化疗通常需要休息以从侧面损伤中恢复,而这个休息期不仅肿瘤有机会重新生长,而且筛选耐药性克隆。 1990年代出现了一种新的抗癌治疗概念:反复使用低剂量抗增殖药物可以抑制肿瘤生长。节拍疗法的主要作用是抑制血管生成,其他机制包括刺激抗肿瘤免疫、诱导树突状细胞成熟和直接抑制肿瘤细胞生长。

节拍化疗的研究结果差异很大,有满意的结果,也有无效的结果。节拍疗法通常具有良好的耐受性,具有轻微的毒性,包括恶心、呕吐、转氨酶升高、疲劳和中性粒细胞减少症。事实上,只有少数研究纳入了对胰腺癌或 BTC 患者进行节拍治疗的试验。

领导的 II 期试验招募了 37 名癌症患者,包括接受口服卡培他滨(500 毫克,每天两次)联合塞来昔布治疗的胰腺癌和胆管癌患者。结果表明,它具有良好的耐受性,具有抗肿瘤和抗血管生成作用。在 47 名胰腺癌患者中的 5 名中领导了低剂量环磷酰胺、每周长春碱和罗非昔布的 II 期试验。 30%的患者有临床获益和中等毒性。

另一项评估节拍卡培他滨维持治疗胃肠癌安全性的研究显示毒性轻微,主要是 1-2 级疲劳和手足综合征。在一项以极低剂量卡培他滨治疗消化道癌为主导的研究中,35例消化道肿瘤患者的疾病控制率为76%,其中6/35例患者出现症状2年以上。

专家意见

胰腺癌和胆管癌是罕见的侵袭性疾病,预后差,肿瘤生长快,化疗效果差。治疗应采用外科、内镜下治疗恶性胆管梗阻、胃梗阻、放化疗等多学科综合治疗。

转移性疾病患者不太可能接受特别强烈的化疗,只有极少数患者有机会接受二线治疗。由于该病发病率低、进展快,比较研究的机会很少,且研究多为回顾性或非随机试验,目前只有一项III期研究-003,比较叶酸+氟尿嘧啶±奥沙利铂,结果支持OFF是吉西他滨治疗失败后有效的二线治疗。

去年的 ASCO Mid-1 试验结果支持 MM-398 作为晚期胰腺癌的主要治疗方法。包含奥沙利铂、伊立替康和抗EGFR的两药或三药方案也值得进一步研究。最后,免疫疗法 Cy/GVAX+CRS-207 可以延长生存期且毒性较小。目前该领域的研究较多,有望取得积极成果。

对比研究结果表明,治疗失败后,含吉西他滨的方案可作为二线治疗,含奥沙利铂或含伊立替康的方案可作为吉西他滨耐药肿瘤的二线治疗。关于二线 BTC 治疗的文献很少:只有少数研究招募了少量患者,并且没有随机试验。在OS方面,anti-EGFR和mTOR抑制剂的疗效更好,但所有结果都需要进一步证实。

连续低剂量化疗已在各种实体瘤(包括胃肠道癌)中得到广泛研究。这种化疗方式的最大优点是耐受性好,老年患者和健康状况较差的患者也可以治疗,现有经验表明节拍化疗可作为耐药胃肠道肿瘤的姑息治疗。此外,良好的耐受性使得节拍化疗特别适合联合化疗,但仍需进一步研究。

总之,胰腺癌和胆管癌的更新、更有效的治疗方法仍在探索中,还有很多工作要做,包括复杂的基因组改变、靶向治疗、发现新的抗增殖药物、击败化疗等。免疫疗法已证明在实体瘤中发挥作用,但它是否能在晚期胰腺癌中发挥作用还有待观察。另外,很重要的一点是什么指标才是最适合治疗的终点,至少要保证患者的生活质量不会受到太大影响。

未来 5 年的前景

流行病学特征和侵袭性生物学行为使胰腺癌和胆管癌不适合临床试验,特别是在二线治疗条件下。在之前接受过治疗的患者中,控制疾病进展和尽量减少对生活质量的影响仍然是重中之重。

未来5年,有可能看到双药化疗可能优于单药化疗的结果,以及新药治疗难治性病例的效果。然而,太多驱动肿瘤生长和扩散的分子机制尚不清楚,如何在单纯化疗之外结合靶向治疗,以及如何使免疫系统进一步发挥作用有待进一步阐明。

正在进行许多临床研究,这可能会带来新的治疗选择。最令人兴奋的是免疫治疗领域,它可能对胰腺癌有更好的治疗效果。研究正试图单独使用免疫疗法或与传统化学疗法联合使用作为新的护理标准。

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