第一代EGF-TKIs和厄洛替尼在肺腺癌一线治疗中用

第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼广泛用于肺腺癌的一线治疗，但部分患者开始使用这些药物没有效果，部分患者使用后产生耐药性。

肺腺癌的EGFR突变背景

52%的肺腺癌患者有EGFR突变，主要包括这些突变：19外显子缺失和21外显子、18外显子、20外显子变异。 EGFR突变的比例真的很大。

第一代EGFR-TKI的耐药性如何？

约 60% 的非小细胞肺癌患者对 EGFR-TKI 具有先天耐药性，肺腺癌的比例甚至更高。先天耐药的常见机制是KRAS突变和BRAF突变患者诱导耐药。

使用一段时间后产生耐药性主要是由于c-Met的二次突变（约50%）和基因扩增（约20%）。

第一代EGFR-TKI耐药后怎么办？

1、使用第二代EGFR-TKI：阿法替尼和达克替尼治疗

LUX系列研究证实，第一代EGFR-TKI耐药后，阿法替尼对EGFR敏感突变患者有效。此外，达克替尼还是第二代不可逆EGFR-TKI多靶点治疗药物。

目前的研究表明，达克替尼对出生或以后对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌患者具有抗肿瘤活性，但对KRAS突变的癌细胞没有特别好的作用。并且达克替尼对非小细胞肺癌脑膜转移也有效。

二代EGFR-TKI对第一代EGFR-TKI耐药的患者有一定疗效，但仍存在一些不足：二代EGFR-TKI对野生型EGFR-TKI治疗无效。 EGFR 型患者。挺好的。

另一方面，由于严重的不良反应，突变患者不能应用最佳剂量来达到预期的效果，因为如果增加剂量，毒性太大，身体将无法忍受吧。

2、第三代EGFR-TKI治疗

第三代EGFR-TKI不仅对第一代EGFR-TKI的获得性耐药有效，而且在野生型EGFR的治疗上也取得了突破。

在临床试验中，第三代 EGFR-TKI（总体客观缓解率为 64%）和 CO-6186（总体客观缓解率为 58%）用于治疗第一代 EGFR-TKI 失败的患者。特别是对于外显子20突变阳性的患者，疗效更佳。不良反应也很小。

2017 NCCN 指南：阳性患者可推荐使用奥希替尼。

3、EGFR-TKI 与化疗联合使用

在LUX-Lung 5临床试验中，分别使用了厄洛替尼/吉非替尼和阿法替尼。治疗失败后给予患者阿法替尼+紫杉醇（n=134)，选择紫杉醇是因为临床前研究证实紫杉醇和阿法替尼相比单药化疗有协同作用（n=68） .

结果显示，阿法替尼+紫杉醇组在无病时间和总体客观缓解率（无病时间5.6 vs2.8个月；总体客观响应率为 32% vs 3%）。

在III期临床研究II中，观察到吉西他滨+顺铂+厄洛替尼的应用优于单纯GP方案（吉西他滨+顺铂）化疗可显着延长无疾病进展时间（10.@ >0 vs 7.4 个月）。

4、EGFR-TKI联合放疗的应用

美国另一项II期临床研究表明，厄洛替尼联合全脑放疗对EGFR突变阳性的脑转移非小细胞肺癌患者疗效更佳。

5、EGFR-TKI 与其他靶向药物联合使用

一线I-II期临床研究（卡博替尼）联合厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌。 MET扩增和突变阳性患者疗效较好。

对获得性 c-Met 耐药的非小细胞肺癌患者的研究发现，c-Met 抑制剂联合第一代 EGFR -TKI 在患者耐受的情况下具有良好的抗肿瘤作用。两种药物联合治疗的具体效果见前文。

6、总结

虽然EGFR-TKI的耐药机制已经深入研究，但耐药后疾病的进展仍然是许多癌症患者关心的问题。

尤其是很多人担心第三代EGFR-TKI用于耐药，那么在使用了第三代靶向药物之后，我们还能用什么呢？我真的希望更多的研究能够考虑这种阻力。

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