奥希替尼耐药后基因改变非常复杂,多数非小细胞肺癌表面HER3蛋白表达增多

奥希替尼是第三代EGFR靶向药物,疗效极佳,但奥希替尼也有耐药性。耐药后的基因变化复杂,没有万能的解决办法。因此,耐药后的治疗是一个难题。WCLC 2020会议公布了多项抑制奥希替尼耐药的研究,包括ADC药物和联合方案,均具有良好的获益。

01

U3-1402,受益于各种抗性突变

我们知道奥希替尼耐药后的基因变化非常复杂,但EGFR靶向药物耐药后,大多数非小细胞肺癌肿瘤表面的HER3蛋白表达增加,而这个HER3是一个潜在的治疗靶点。U3-1402 (HER3-DXd) 是一种针对 HER3 蛋白的新型抗体偶联 (ADC) 药物。这种药物可以通过抗体将化疗药物精确地输送到表达HER3的肿瘤细胞中,从内部DNA破坏肿瘤细胞,导致肿瘤细胞死亡。

图1 研究中不同抗性基因改变的比例

U3-1402的I期研究初步结果在2020年ESMO会议上公布,扩张期推荐剂量为5.6 mg/kg。I 期研究的剂量扩展阶段的结果在 WCLC 2020 上公布。

在 2020 年 4 月 30 日数据截止时,57 名患者接受了 U3-1402(5.6 mg/kg)治疗,其中 56 名可评估。入组患者抗肿瘤方案的中位数为 4 名,51 名(90%)患者之前接受过铂类化疗,EGFR TKI 方案的中位数为 2 名,49 名(86%)患者之前接受过奥希替尼治疗, 27 (47%) 名患者有中枢神经系统 (CNS) 转移病史。中位治疗时间为3.5 个月,中位随访时间为5.4 个月。56 例可评价缓解患者的客观缓解率(ORR)为 25%,1 例患者完全缓解,45% 疾病稳定,疾病控制率(DCR)为 70%,中位缓解持续时间(DOR)为7个月。在仍在接受治疗的28名患者中,

最常见的≥3级治疗出现的不良事件是血小板计数减少(25%)和中性粒细胞计数减少(16%)。

在具有不同EGFR TKI耐药基因的患者中观察到疗效,包括EGFR突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合和突变。

图2 肿瘤变化及对应耐药基因的瀑布图

虽然U3-1402对不同的耐药基因变异体有效,但总体客观反应率并不高。WCLC 2020 还宣布了一项对 U3-1402 I 期临床研究的探索性分析,以探索疗效的潜在可预测性生物标志物。

奥希替尼耐药后可以盲吃吉非替尼

首先,大多数入组患者都有 HER3 表达。其次,无论是服用EGFR-TKI还是停用EGFR-TKI一段时间后,HER3表达均无显着差异。似乎在EGFR-TKI耐药后,HER3通路被持续激活,不受停药时间的影响。

图 3. 入组患者的中位 HER3 表达评分 (3A) 以及 EGFR-TKI 停药和活检时间与 HER3 表达之间的关系 (3B)。

第三,HER3表达水平似乎与缓解率相关,客观缓解患者的HER3表达中位评分较高,而疾病稳定和疾病进展患者的HER3表达中位评分依次降低。

图 4 HER3 表达评分与疗效的关系

第四,在治疗后 3 周和 6 周,至少清除 1 个 EGFR 突变的患者预后较好,客观缓解率为 42%。尽管所有接受测试的患者的 EGFR 突变均有所减少,但归零的患者均未出现疾病进展。

图5 EGFR突变清除和未清除患者的疗效比较,左侧清除,右侧未清除

总之,U3-1402对各种耐药基因都有疗效,包括与HER3无关的基因。U3-1402的疗效似乎与HER3的表达有关,表达越高,疗效越好。治疗后EGFR突变为零可以预测良好的疗效。

目前,U3-1402治疗EGFR-TKI及含铂化疗耐药患者的II期临床研究正在招募患者,研究名称为-,注册号。

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02

奥希替尼耐药后的 MET 扩增,受益于与 的组合

西沃替尼(原名萨沃利替尼)是和黄医药开发的一种MET靶向药物。先前研究的初步数据表明, 联合奥希替尼在 MET 扩增的 EGFR 突变患者中显示出更好的疗效。疗效不错,WCLC 2020会议报告了两组研究的最终数据。

该研究包括对既往EGFR靶向治疗耐药且二次MET扩增的患者,如果满足以下条件之一,则定义为MET扩增:1、FISH检测结果为MET基因拷贝数(GCN)≥5或MET /CEP7比值≥2;2、NGS 检测证实 MET 扩增;3、免疫组化结果显示,≥50% 的肿瘤细胞中有 c-Met 3+。

B组每天口服一次奥希替尼80mg和西沃替尼;方案修改后,对于≤55 kg 的患者, 的剂量减少至 300 mg。B组进一步细分为3个队列,分别为:1)69例接受过第三代EGFR-TKI治疗并出现疾病进展的患者;2)51例未接受过第三代EGFR-TKI治疗的患者。 TKI 治疗前呈阳性;3)18名患者之前未接受过第三代EGFR-TKI治疗,均为阴性。

D组由每天一次口服奥希替尼80mg和 组成,42名之前未接受过第三代EGFR-TKI治疗呈阴性的患者。

B组1)、2)、3)队列的ORR分别为33%、65%和67%,中位无进展生存期(PFS)为< @5.5,分别为一个月、9.1个月、11.1个月;D 组的 ORR 为 62%,中位 PFS 为 9.0 个月。

对于第三代靶向药物耐药且MET扩增耐药的患者,后续常规治疗为含铂双药化疗,而奥希替尼+西沃替尼的ORR为33%,中位PFS为5个月。与化疗相比,如果换掉另一种患者未接受过的第三代靶向药物,如阿美替尼,是否能提高疗效?

对于一、二代靶向药物耐药且阴性的患者,后续常规治疗也是含铂双药化疗。奥希替尼+西沃替尼的ORR超过60%,中位PFS为9,远优于化疗,有望成为患者新的治疗选择。

对于一、对二代靶向药物耐药且阳性的患者这可能是因为之前奥希替尼单药治疗的研究并未具体纳入MET扩增患者,因此需要进行对照研究以确定此类患者是否从联合治疗中获益.

在安全性方面,B 组和 D 组分别有 62% 和 50% 的患者发生 3 级以上不良事件 (AE);严重的 AE 分别发生在 49% 和 38% 的患者中。对于 B 组和 D 组,AE 分别导致 49 名 (36%) 和 15 名 (36%) 患者停用 ,并分别导致 24 名 (17%) 和 8 名 (19%) 患者停用 。在 B 组中,7 名患者死于 AE,其中 2 名可能与治疗有关。在 D 部分中,2 名患者死于 AE,均被认为与治疗无关。的安全性需要注意,即使减少剂量,仍有不少患者停药。

据悉,萨瓦替尼于2020年7月被国家药监局纳入优先审评审批程序,目前已完成技术审评。转移性非小细胞肺癌治疗。

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03

+ LOXO-292 抑制继发性 RET 融合

(LOXO-292)是一种高选择性强效的RET抑制剂,在RET融合阳性的非小细胞肺癌中具有显着和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药的机制之一一。

在 WCLC 2020 上宣布了一项研究,以评估奥希替尼联合 LOXO-292 治疗继发于奥希替尼耐药的 RET 融合患者的安全性和初步疗效。纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗,58%(7例)接受过第一代/第二代EGFR-TKI治疗。大多数患者的奥希替尼剂量为 80 mg,每天一次,大多数患者为 80 mg,每天两次。一名患者因 2 级肺炎停药,一名患者因对口服药物不耐受而停药。

12 名患者中有 10 名,10 名患者可评估,ORR 为 50%(5 名患者),12 名患者联合治疗的中位 DOR 为 7.4 个月(0.6-16.7 个月)。1 名患者接受 10 个月联合治疗的测试显示 EGFR(频率 22%)和 RET 融合(频率 0.4%),以及新出现的耐药突变:EGFR(频率 0.1%)和继发性RET 基因的抗性突变(频率 0.8%),表明 RET 基因异常的持续存在是一种抗性机制。

对于奥希替尼耐药后继发于 RET 融合的 EGFR 突变患者,LOXO-292 和奥希替尼联合治疗具有持久的缓解益处。

参考:

1.OA03.04 – 以及 HER3 药物 (HER3-DXd; U3-1402) in EGFR- . WCLC 2020

2.P01.04 – EGFR- 与 (HER3-DXd; U3-1402). WCLC 2020

3.FP14.03 – + 在 MET-/ 的 pts 中: Ib B 和 D 。WCLC 2020.

4.FP14.07 – 加上 EGFR- 非细胞肺 () 和 RET。WCLC 2020

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