研究背景及目的可以明显改善肾癌患者的总体预后

研究背景与目的 索拉非尼可显着改善肾癌患者的整体预后，尤其是延长无瘤进展，但仍有约20%的患者在早期治疗无效甚至肿瘤进展。它极大地影响了索拉非尼的使用和临床效果。然而，肾癌中索拉非尼耐药的具体机制仍不清楚。此外，还缺乏索拉非尼治疗肾癌的明确标志物。近年来，研究发现长链非编码RNA在许多生物学机制中发挥着重要作用。最近的研究表明，长链非编码RNA在肿瘤的耐药性中起重要作用，可能成为肿瘤药物治疗的分子标志物。然而，关于长链非编码RNA在肾癌索拉非尼耐药中的作用和机制尚缺乏报道。因此，我们借此机会探索长链非编码RNA在肾癌索拉非尼耐药中的作用，寻找耐药分子标志物，为索拉非尼治疗肾癌提供理论依据。研究方法1)选取临床对索拉非尼耐药和敏感的标本进行RNA微阵列分析，根据差异倍数和P值筛选出显着的长链非编码RNA。2)扩展的临床样本用于验证筛选的长非编码 RNA。根据对索拉非尼的敏感性筛选成熟肾癌细胞系并进一步验证，筛选出最明显的长链非编码RNA。< @3)对筛选的长链非编码RNA进行干扰或过表达，观察肾癌细胞系对索拉非尼敏感性的变化。4)将过表达长链非编码RNA的细胞系皮下植入小鼠体内，观察移植瘤对索拉非尼敏感性的变化。

5)筛选长链非编码 RNA 下游的受体酪氨酸激酶通路以寻找下游靶点。加减法实验确定了下游靶标在长链非编码 RNA 对肾癌索拉非尼耐药的影响中的作用。6)临床样本中验证长链非编码RNA与索拉非尼治疗肾癌疗效的相关性。研究结果1)成功筛选出与肾癌索拉非尼耐药相关的长链非编码RNA，命名为-SRLR(in cell)。它被发现在扩大的临床样本以及相对耐药的肾癌细胞系中高度表达。2)下调-SRLR可增加索拉非尼对肾癌细胞系的杀伤作用，并且上调-SRLR可以增加肾癌细胞系对索拉非尼的耐药性。在小鼠中进行的相同实验表明，-SRLR 的上调可以降低异种移植物对索拉非尼的反应性。<@3)-SRLR 通过激活促进肾癌细胞系对索拉非尼的耐药性。-SRLR通过与NF-κB结合促进其与IL-6启动子区的结合，促进IL-6的转录和活化。4)与IL-6或抑制剂合用可显着提高索拉非尼对肾癌细胞系的抑制作用。5)在临床样本中发现肾癌组织中-SRLR和IL-6的表达存在一定的相关性，-SRLR或IL-6低表达的患者对索拉非尼更为敏感. 结论-SRLR通过影响NF-κB/IL-6/通路活性促进肾癌索拉非尼耐药。-SRLR低表达的肾癌患者对索拉非尼的反应更好。因此，-SRLR可作为索拉非尼治疗肾癌的新标志物或靶点。