吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌

艾瑞克吉非替尼片使用说明

【通用名称】吉非替尼片

【商品名称】

【英文名】

【汉语拼音】

本品主要成分为吉非替尼。

化学名称：N-(3--4-)-7--6-(3-)-4-

化学结构：

分子式：

分子量：446.90

【性 状】棕色薄膜衣片，除去包衣后呈白色或灰白色

【适应症】本品为单药一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）患者（见【注意事项】） .

两项大型随机对照临床试验结果表明，吉非替尼联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）并未显示出临床获益，因此这样的联合方案不推荐作为一线治疗。

该产品可作为单一药物用于治疗至少一次化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）。

不推荐EGFR野生型肺细胞肺癌患者使用本品。

【规格】0.25g

【用法用量】本品推荐用量为（1片），一日一次，口服，空腹或随餐服用。如果错过了该产品的剂量，应在患者记住后立即服用。如果距离下一次服药不到 12 小时，患者不应服用错过的药物。患者不应服用双倍剂量（一次两剂）来弥补错过的剂量。

当不能服用整片时，例如患者只能吞咽液体，可以将片剂分散在水中。片剂应分散在半杯饮用水（非碳酸饮料）中，不要压碎，搅拌至完全分散（约15分钟），立即饮用液体。用半杯水冲洗杯子并喝下乳液。该溶液也可以通过鼻胃管给药。

因以下情况无需调整剂量：年龄、体重、性别、种族、肾功能、肝转移引起的中度至重度肝功能损害。

剂量调整：当患者出现无法耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可以通过短期暂停治疗（最多 14 天），然后恢复每日剂量来解决（见 [不良反应]）。

用于儿童

目前尚无本品在儿童或青少年中的安全性和有效性数据，因此不推荐使用。

【不良反应】最常见（发生率20%以上）的药物不良反应（ADRs）为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），一般见于服药后第一个月内，通常是可逆的。大约 8% 的患者发生严重的药物不良反应（CTC 标准 3 或 4 级）。约 3% 的患者因 ADR 而停止治疗。

【禁忌症】已知对活性物质或任何产品辅料有严重过敏反应。

【注意事项】服用本品的患者曾观察到间质性肺病，可能是急性的。患者通常表现为急性呼吸困难，伴有咳嗽、低烧、呼吸不适和动脉血氧饱和度下降。在很短的时间内，症状可能会变得严重，并且已经报告了死亡事件。X线检查常显示肺部浸润或间质磨玻璃影。在患有这种疾病的患者中，原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物性肺炎患者的死亡率较高。

处方医师应密切监测间质性肺病的迹象，并应停止使用该产品的治疗，如果呼吸道症状恶化，应立即进行调查。当确诊间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。

已观察到肝转氨酶升高（见不良反应），很少见肝炎。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻度至中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高恶化，应考虑停药。

一些服用华法林的患者报告了 INR 升高（国际标准化比值）和/或出血事件（见不良反应）。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化。

如果以下情况恶化，应建议患者立即就医：

任何眼部症状

严重或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食

这些症状应根据临床需要进行管理（见不良反应）。

随机对照试验表明，在晚期非小细胞肺癌患者中，与标准的铂类双药化疗方案共同给药没有额外的益处。因此，本品应单独用于既往接受过细胞毒化疗的非小细胞肺癌患者。

在一项对接受本品和放疗的儿科患者进行的 I/II 期临床研究中，45 名患者（新诊断脑干胶质瘤或未完全切除的幕上恶性胶质瘤）入组。)，发生中枢神经系统出血4例（死亡1例）。在一项单独使用拉莫三嗪的临床研究中，一名患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。接受本品治疗的成年患者的脑出血风险不太可能增加。

对驾驶和操作机器能力的影响

在使用本品治疗期间，可能会出现疲劳症状，有这些症状的患者在驾驶或操作机械时应予以提醒。

【孕期及哺乳期用药】孕期使用

目前没有关于孕妇使用该产品的数据。在器官形成过程中给予母体毒性剂量的吉非替尼导致大鼠成骨不全症的发生率增加和兔的胎儿体重降低。在大鼠中未观察到畸形，但在兔中仅在产生严重母体毒性的剂量下观察到。应建议育龄妇女在使用本品治疗期间避免怀孕。

哺乳期使用

应建议哺乳母亲在使用本品治疗期间停止母乳喂养。

目前没有关于哺乳期妇女使用该产品的数据。尚不清楚吉非替尼或其代谢物是否会分泌到人乳中，但当给哺乳期大鼠口服吉非替尼 5 mg/kg 时（0.2 倍于基于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物在母乳中广泛排泄。

大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为20 mg/kg/天（0.7倍于体表面积的临床剂量）可降低幼仔存活率。

【儿童使用】目前尚无本品在儿童或青少年患者中的安全性和有效性数据，不推荐使用。

【相互作用】人肝微粒体体外实验证实吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系统代谢。因此，吉非替尼可能与诱导、抑制或代谢相同肝酶的药物相互作用。动物研究表明吉非替尼几乎没有酶促诱导作用，体外研究表明吉非替尼的抑制作用有限。

以下列出了吉非替尼具有或可能具有临床显着药物相互作用的药物或药物类别：

影响吉非替尼的药物

经验证的互动

抑制药物

吉非替尼与抑制剂伊曲康唑的共同给药可使健康志愿者的吉非替尼平均 AUC 增加 80%。由于药物不良反应与剂量和暴露有关，因此这种增加可能具有临床意义。尽管尚未进行与其他抑制剂的相互作用研究，但这类药物，如酮康唑和克霉唑，也可能抑制吉非替尼的代谢。

提高胃酸碱度的药物

在一项针对健康志愿者的临床研究中，与一种显着且持续地将胃 pH 值升高至≥5 的药物合用可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%，这可能会降低吉非替尼的疗效。

利福平

在健康志愿者中，吉非替尼与利福平（一种已知的强诱导剂）共同给药导致吉非替尼的平均 AUC 与单剂量相比降低了 83%。

理论上可以相互作用的药物

其他诱导剂

诱导活性的物质会增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草）合用可能会降低疗效。

吉非替尼对其他药物的影响

经验证的互动

代谢药物

在一项临床试验中，吉非替尼与酶底物美托洛尔的共同给药使美托洛尔的暴露量增加了 35%，这被认为没有临床相关性。吉非替尼与其他代谢药物的共同给药可能会增加后者的血浆浓度。

理论上可以相互作用的药物

华法林

尽管迄今为止尚未进行正式的药物相互作用研究，但在一些服用华法林的患者中报告了 INR 和/或出血事件增加。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化（见注意事项）。

长春瑞斌

在一项 II 期临床研究中，本品与长春瑞滨合用表明本品可能会加剧长春瑞滨的中性粒细胞减少作用。

【过量】本品过量尚无特效治疗方法，尚不清楚过量可能出现的症状。在 I 期临床试验中，少数患者接受每日剂量，观察到一些不良反应频率和严重程度增加，主要是腹泻和皮疹。药物过量引起的不良反应应给予对症治疗，特别是严重腹泻应给予适当治疗。

【药理毒理】药理作用

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常在上皮来源的实体瘤中表达。

吉非替尼广泛抑制裸鼠异种移植的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，并在体外增加人肿瘤细胞衍生系的细胞凋亡并抑制血管生成因子的侵袭和分泌。在动物实验或体外研究中，吉非替尼已被证明可增强化学疗法、放射疗法和激素疗法的抗肿瘤活性。

毒理学研究

非临床（体外）数据表明，吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程（如 QT 间期）的潜力。然而，从临床研究和上市后监测中获得的安全性数据并未表明吉非替尼对心脏有任何不良影响。

致癌、致畸和生殖毒性

吉非替尼在突变试验（细菌和体外哺乳动物细胞）和裂解试验（体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验）中没有显示出基因毒性作用。

吉非替尼 20 mg/kg/天（0.7 倍于体表面积的临床剂量）从交配前 4 周到妊娠 7 天给药，可影响雌性小鼠的排卵，导致黄体质量减少.

在器官形成过程中给予母体毒性剂量的吉非替尼导致大鼠成骨不全症的发生率增加和兔的胎儿体重降低。在大鼠中未观察到畸形，但在兔中仅在产生严重母体毒性的剂量下观察到。

当给哺乳期大鼠口服吉非替尼5 mg/kg时（0.2倍于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物被广泛排泄到乳汁中。

大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为20 mg/kg/天（0.7倍于体表面积的临床剂量）可降低幼仔存活率。

在一项为期 2 年的大鼠致癌性研究中，在最高剂量（10 mg/kg/天）下，雄性和雌性大鼠的肝细胞腺瘤和雌性大鼠的肠系膜淋巴结血管肉瘤的发病率仅略有增加，但有统计学意义增加。在另一项为期 2 年的小鼠致癌性研究中也观察到肝细胞腺瘤，显示雄性小鼠在 50 mg/kg/天的剂量和 90 mg/kg/天的最高剂量在 22 周时发生率（从 /从第 22 周开始至此剂量的 kg/天），雌性和雄性小鼠的发病率均略有增加。结果在雌性小鼠中具有统计学意义，但在雄性小鼠中则不然。这些发现的临床相关性尚不清楚。

【药代动力学】 静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均消除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收缓慢，平均终末半衰期为 41 小时。吉非替尼每天一次给药累积 2-8 倍，在 7-10 次给药后达到稳定状态。达到稳态后，血浆药物最高浓度与最低浓度的比值一般维持在2-3倍的范围内，每24小时一次。

吸收

口服本品后，吉非替尼的血浆浓度峰值出现在给药后 3 至 7 小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。食物摄入对吉非替尼吸收的影响不明显。

分散式

吉非替尼在稳态时的平均分布容积为 ，表明广泛的组织分布。血浆蛋白结合率约为 90%。吉非替尼与血清白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合。

代谢

体外研究数据表明，参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是P450。

体外研究显示吉非替尼的抑制作用有限（见药物相互作用）。

吉非替尼在动物研究中没有显示出酶诱导作用，在体外也没有显着抑制其他细胞色素 P450 酶。

在吉非替尼的代谢中已经确定了三个生物转化位点：N-丙基吗啉基团的代谢、喹唑啉上甲氧基取代基的去甲基化和卤代苯基的降解。氧化脱氟。粪便中已完全鉴定出五种代谢物，主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼，尽管它仅占剂量的 14%。

在人血浆中完全鉴定出八种代谢物，主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。它抑制 EGFR 刺激的细胞生长比吉非替尼弱 14 倍，并且对小鼠的肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此认为不太可能对吉非替尼的临床活性产生影响。

体外研究表明，它参与了 O-去甲基吉非替尼的生产。已在按状态分类的健康志愿者的临床研究中评估了吉非替尼在代谢清除中的作用。在慢代谢者中没有产生可测量水平的 O-去甲基吉非替尼。吉非替尼的暴露范围非常大，并且在快代谢者和慢代谢者中都有重叠，但吉非替尼在慢代谢者中的平均暴露量是快代谢者的 2 倍。由于不良反应与剂量和暴露有关，因此在缺陷个体中获得的高平均暴露可能与临床相关。

排除

吉非替尼的总血浆清除率约为 /min。主要由粪便排出，不到4%作为原型和代谢物由肾脏排出。

特殊人群

人群动力学

在一项基于人群的癌症患者数据分析中，未发现预期稳态血浆谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间存在关联。

肝损害

在一项 I 期开放标签研究中，在因肝硬化引起的轻度、中度或重度肝功能不全的患者（根据 -Pugh 等级）单剂吉非替尼后，所有组的所有暴露水平都增加了。中度至重度肝功能不全患者的吉非替尼暴露量平均增加 3.1 倍。这些患者都没有癌症，但都患有肝硬化，有些人患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼剂量和暴露有关，因此这种升高的暴露水平可能与临床相关。

在一项对 41 名实体瘤患者（14 名肝功能正常，13 名中度肝功能不全，4 名肝转移引起的严重肝功能不全）患者进行的临床研究中，对非替尼进行了药代动力学评估。研究表明，每天服用本品28天后，正常肝功能组和中度肝功能不全组达到稳态的时间、总血浆清除率和稳态值(, )相似。4例因肝转移引起的严重肝功能损害患者的稳态值也与肝功能正常组相似。

【贮藏】30℃以下保存。

【有效期】36个月

【执行标准】

【批准文号】国药准字

【生产厂家】企业名称：齐鲁制药（海南）有限公司

生产地址：海口市国家高新区南海大道273-A号