肿瘤靶向治疗的研究进展突飞猛进耐药回1代居然是它

肿瘤靶向治疗的研究进展突飞猛进，但也难逃耐药的魔掌。 1 代→2 代→3 代TKI（靶向药物）耐药后，患者似乎筋疲力尽。幸运的是，基因检测技术（如NGS）的进步为耐药患者带来了新的希望，以精准、精准、精准的手段打破了传统的TKI序贯用药模式。在某种突变类型（如EGFR）中，对某种基因型的异常进行提炼，并采用在该位点有效的TKI进行治疗。

有很多临床病例报道，部分患者在第三代TKI耐药后对第一代居然起了作用。今天小编就为大家带来EGFR/ALK/ROS1/MET各种突变的神奇精准药物治疗案例。

EGFR 文章

用第一代药物挽救奥希替尼耐药突变，吴一龙教授/鲁顺教授国内真实案例验证

说到EGFR，目前最有保障的TKI就是大家熟知的三代TKI奥希替尼（），三代耐药后怎么办？首先，必须明确耐药机制，才能对症下药。

1.奥希替尼初治，单突变介导耐药；二线使用，/共突变介导耐药

突变是奥希替尼耐药的主要原因。但奥希替尼不同方法引起的突变是不同的。

研究发现，奥希替尼在一线和后期线使用时（即在耐药1/2代后发生突变时）引起的突变结构不同。

在一线治疗（初始治疗）中使用奥希替尼时，由于直接抑制，耐药后只会出现单一突变（无伴随），第一代TKI治疗有效。

后线使用奥希替尼，耐药后常出现的共突变（和共发生）分为顺式（cis）和反式（）两种结构，其中反式结构可以是用于1代+3代治疗，具体案例如下。

2.一线奥希替尼耐药后发生单突变，第一代TKI治疗可逆转耐药！

第一代TKI（易瑞沙、特罗凯、康美纳）对单突变治疗敏感，有临床病例报告。

78岁女性晚期肺腺癌患者，对阿法替尼耐药30个月。发现突变，用奥希替尼，7个月后有进展，基因检测阳性，阳性，无突变。基于无突变，再次给予1代吉非替尼（/天），获得PR部分缓解。

图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥希替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。

虽然本例中的奥希替尼没有用在二线，但理论上说，一线使用奥希替尼只会引起单一突变，用第一代药物可以简单挽救，有可能被检测到耐药突变后，有可能再次使用奥希替尼。通过这种给药顺序，患者有两次机会从奥希替尼中受益。因此，从耐药机制来看，其实也提倡早期使用奥希替尼，耐药后治疗更简单。

3.1代+3代反式突变，吴一龙教授/鲁顺教授优秀案例

今年，吴一龙教授团队在JTO上发表了国内首例完整的嬗变治疗案例。该患者是一名患有肺腺癌的 44 岁男性，在阿法替尼和奥希替尼治疗进展后发现其突变。 7.疾病进展 4 个月后，NGS 检测到 19 个 del, ，三个突变。为反式突变。患者接受第一代和第三代TKI联合治疗（厄洛替尼+奥希替尼），1周内症状明显缓解，1个月后突变消失，2个月后突变也消失，CT也显示部分缓解三个月后，再次进展，出现顺式突变。先后用阿维替尼、化疗+贝伐单抗治疗后，脑膜出现进展。顺反共存，反式丰度高。患者进行三代合一治疗。第二天TKI、头痛和呕吐立即缓解。患者于 2018 年 9 月因脑膜进展去世，自诊断为晚期肺癌后，总生存期为 3.7 年。

陆顺教授最近发表了一个国内JTO转化疗法的案例。一名42岁女性肺腺癌患者在多线耐药（厄洛替尼、化疗）后接受奥希替尼治疗。对待。 3年后出现耐药并发生共突变，反式结构采用1代+3代治疗，联合贝伐单抗，维持8个月。

总结：奥希替尼耐药并非死胡同。首先，必须确定耐药机制，找到二级驱动基因突变。突变是耐药性的一部分。对于单突变和反式突变结构，可以使用 1 ± 3 代处理。总之，耐药性治疗还是很讲究个体化、针对性用药，动态基因检测是最好的“罗盘”。

ALK 文章

克唑唑可用于抢救耐药后的劳拉替尼耐药，精准医疗为ALK患者带来长期生存

多项研究表明，ALK阳性患者的生存期可超过6-7年。这不是偶然的，也不是单个强TKI单独战斗的结果，而是多个ALK-TKI协同作用的结果。

虽然不同的1/2/3代ALK-TKI都针对ALK靶点，但每种药物对不同ALK亚型的敏感性差异很大，这也提示我们应该积极寻找异常部位，选择最敏感的TKI为目标取得惊人的胜利。跳出传统的1→2→3代序贯用药模式，可以更灵活地切换到最有效的TKI，同时解决3代耐药后无药可用的困境。

下表显示了几种ALK靶向药物对不同基因位点的IC50（数字越小，对肿瘤的敏感性越好，绿色=更敏感，黄色=中度敏感，红色=不敏感）。

1.耐药后出现劳拉耐药，用克唑替尼逆转耐药

一名52岁女性患者，ALK重排，克唑替尼耐药，用二代TKI色瑞替尼治疗，再进展后用化疗（卡铂-培美曲塞）治疗，6个月缓解。复发后再次接受克唑替尼无效，参加劳拉替尼临床试验，肿瘤缩小。八个月后，肝转移恶化，总胆红素水平升高（0.8mg/dl）。劳拉被迫停药，患者接受了小剂量长春瑞滨治疗，没有缓解。

基因检测揭示了两个耐药突变 (-)，表明克唑替尼可能再次敏感。患者再次开始服用克唑替尼，效果显着。随着肝功能衰竭的好转，患者临床状况迅速好转。出院后继续接受克唑替尼维持治疗，效果持续6个多月。

图A显示了患者的治疗史；图B为劳拉替尼治疗前后CT图像，从左至右依次为：劳拉替尼治疗前、劳拉替尼治疗后缓解、劳拉替尼耐药、克唑替尼再激发治疗后缓解

2.劳拉发现耐药后“MET扩增”罪魁祸首，用逆转病情，存活6年多

2012年10月，一名40岁的晚期肺腺癌脑转移至ALK重排的女性患者，放疗后接受克唑替尼治疗，进展后接受培美曲塞+卡铂治疗。再进展后接受2代TKI艾乐替尼治疗，耐药后多西他赛和克唑替尼均无效。 2016年6月，患者参加了劳拉替尼试验。 9个月后，纵隔淋巴结缓慢肿大，继续服用劳拉替尼7个月。考虑到可能发生多发性转移，医生建议进行全身治疗。患者拒绝化疗（之前的化疗有严重的副作用）。考虑到以往克唑替尼再激发成功案例，患者对克唑替尼耐受性良好。 2017年10月再次使用克唑替尼，效果不错。已达到部分缓解 PR 超过 14 个月，并且活了 6 年以上。

为了探究耐药的原因以及再用攻击的有效性，研究人员对治疗前后患者的脑部病变标本和淋巴结进行了NGS基因检测Dx Test，发现所有标本显示MET蛋白高表达。对劳拉替尼治疗后的纵隔淋巴结病灶标本进行v3检测，发现ALK突变和MET扩增（2.61）。结果也表明MET通路异常是导致劳拉替尼。克唑替尼可同时靶向ALK和MET靶点，有效克服耐药性。

总结：从以上两例ALK阳性病例来看，虽然ALK-TKI有很多，但为了合理安排用药顺序，解决耐药性问题，需要努力寻找耐药性的二次突变，并将它们分配给不同的目标。相应的TKI治疗。此外，靶向耐药后，还应注意其他通路的激活，如MET扩增。只有及时进行基因检测和精准用药，才能实现长期生存。

ROS1 文章

耐药机制概述，从基因检测角度分析耐药后个体化治疗

克唑替尼是唯一获得 FDA 批准的用于 ROS1 重排/融合的靶向药物。耐药后的机制复杂，如何应对是临床挑战。不过目前有多种ROS1-TKI在开发中（包括劳拉替尼、卡博替尼、恩曲替尼、色瑞替尼等），最近SCI也发表了对克唑耐药机制的描述，一起来看看吧。

1.ROS1点突变是对克唑耐药的主要原因，可通过新的靶向药物治疗

ROS1阳性耐药的机制包括EGFR和KIT的旁路激活，以及异常下游通路（如RAS/RAF/MEK通路、PI3K通路、JAK/STAT通路等）。此外，点突变如 , , , /F 和 .

对于激活旁路和下游信号传导的患者，可选择化疗或新一代 ROS1-TKI。对于 ROS1 点突变，不同的亚型对应不同的 TKI 治疗敏感性。例如，最常见（80%）的潜在可用靶向药物是卡博替尼。每个位点突变的治疗方案都不同，如下表所示。

2.ROS1耐药序贯治疗病例介绍，体现精准医疗理念

ROS1 突变亚型的 TKI 敏感性总结也在另一篇新发表的 SCI 文章中进行。

下表显示了ROS1-TKI对不同位点突变的IC50（数值越低越敏感，绿色=更敏感，黄色=中度敏感，红色=不敏感），标*表示患者中已经出现在身上，$表示是在生物信息模拟中发现的。

与EGFR/ALK靶点不同，ROS1市场上靶向药物较少，耐药性难处理，病例报道较少。小编给大家展示一个ROS1案例。虽然失败了，但整体的处理是明确的。供您参考。

2017年1月，一名59岁的晚期ROS1融合女性患者在对一线克唑替尼耐药后接受劳拉替尼治疗。 2018年1月疾病进展，胸膜活检发现ROS1突变，未发现其他通路激活。由于研究显示对卡博替尼敏感，该患者接受了 60 mg/天的卡博替尼治疗，但由于 2 级恶心和肌痛，无法将剂量进一步增加到标准剂量（/天）。肿瘤继续进展，卡铂+培美曲塞化疗，培美曲塞维持。进展后，肝脏病变的基因检测显示 ROS1 突变仍然存在，并且没有其他途径被激活。患者接受卡铂+紫杉醇治疗，化疗2个周期后病情好转。

总结：ROS1靶向的进展不如EGFR/ALK快，但治疗模式也遵循“精准”二字，靶向TKI给药也是未来耐药治疗的发展方向。在这种情况下，卡博替尼在反复确保没有其他途径被激活后未能缓解疾病进展。研究人员首先考虑患者因耐受性差未使用标准剂量的卡博替尼，导致疗效不佳。不够。不过，案例中利用动态基因检测指导用药的思路还是值得借鉴的。

遇见文章

吴一龙教授使用卡博替尼+奥希替尼治疗继发性MET突变引起的克唑耐药

患者，女性，44 岁，IV 期肺腺癌，EGFR 突变，在吉非替尼进展后发生突变，并改用奥希替尼。第一次液体活检显示MET扩增、MET突变，奥希替尼联合克唑替尼治疗达到PR（图A）。 3个月后疾病复发。该患者进行了第二次基因检测，发现了MET获得性耐药突变，/H和突变，并伴有突变，但为新突变，此前未见报道。患者同意服用实验药物，并开始使用卡博替尼（每天80毫克）联合奥希替尼进行治疗。一周后，呼吸困难和不适症状缓解，可以下床活动。他的体力逐渐恢复，皮损也减少了。一个月后病情加重，第三次液体活检发现突变，而其他三个突变消失，突变率从44%上升到65%。

计算机预测分析，/H/V位点突变导致对克唑替尼耐药，但对卡博替尼影响不大，但单独突变会导致MET蛋白环结构域不稳定，影响卡博替尼疗效并解释患者病情进展。

总结：这个案例完美诠释了动态基因检测指导用药的精髓。奥希替尼耐药后的MET活化通过联合方法控制，其次是针对克唑的MET耐药共突变。吴教授巧妙地改用对这个部位敏感的卡博替尼来挽救局面。最终分析还揭示了卡博替尼耐药的分子原因。

总结

从肺癌EGFR/ALK/ROS1/MET靶向耐药案例来看，耐药原因层出不穷，极其复杂。要选择最合适的治疗方案，动态基因检测是非常必要的。只有找到“凶手”才能破案！

1. 吴一龙等人。 : Lung EGFR and in to of and EGFR-TKIs and at .2017

2. 吴一龙等人。 Re-In 和 of With .2019.

3. 顺路等人。肺 EGFR //- 到 - 和 - EGFR TKIs.2019

4. 君 - 等。再上一篇用ALK-非细胞肺。2019返回搜狐，查看更多