制作方法药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用

专利名称：一种含有索拉非尼、青蒿素及青蒿素衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症药物中的应用

技术领域：

本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，特别是一种含有索拉非尼、青蒿素和青蒿素衍生物的药物组合物及其在治疗肺癌药物中的应用、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑肿瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌。

背景技术：

世界卫生组织调查报告显示，全球癌症形势日趋严峻。未来20年，每年新增患者将从目前的1000万增加到1500万，因癌症死亡的人数也将从每年600万增加到1000万。 其中，肺癌是常见的恶性肿瘤之一，起源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌；胰腺癌多发生于胰头，90%来源于胰管上皮细胞，其余来源于胰腺腺泡，是消化系统常见的恶性肿瘤，发病率逐年上升。由于起病隐匿，缺乏有效的早期诊断方法，诊断常为晚期或转移，晚期患者的中位生存期不足六个月；结肠癌的发病与环境、生活习惯，尤其是饮食习惯有关。一般认为，高脂肪饮食和纤维不足是主要原因。随着生活水平的提高和饮食结构的改变，结肠癌的发病率逐年上升；原发性肝癌是发生于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；前列腺癌是男性泌尿生殖系统最重要的肿瘤之一，是人类特有的疾病。前列腺癌是一种老年病，多发生在50岁以后。随着人类寿命的延长，诊断技术的提高，生活方式的改变，前列腺癌的发病率不断上升，迫切需要研究前列腺癌的治疗。市面上的抗肿瘤药物种类繁多，如烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但大多因毒性大而不能被患者耐受。

随着肿瘤发生、发展的分子机制越来越清晰，各种恶性肿瘤的分子靶向治疗受到广泛关注和高度重视。分子靶向药物具有高选择性、广谱性和有效性，其安全性优于细胞毒化疗药物。青蒿素是一种新型的含有过氧桥的倍半萜内酯，其衍生物包括青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素。青蒿素及其衍生物是一类高效低毒的抗疟药。随着研究的深入，发现青蒿素及青蒿素类化合物还具有许多其他重要的药理活性，如抗血吸虫病、免疫调节、抗心律失常、抗肿瘤等，尤其是其抗肿瘤作用，越来越受到研究者的关注。许多实验研究表明，青蒿素及青蒿素类化合物对各种肿瘤细胞的生长有显着的抑制作用，对正常组织细胞的毒性很低。作用机制可能与肿瘤细胞中自由基的产生和氧化有关。压力，延迟细胞周期，诱导细胞凋亡并与抗肿瘤血管生成有关。双氢青蒿素是青蒿素最活跃的衍生物。青蒿琥酯是青蒿素最重要的衍生物之一。它具有良好的水溶性。青蒿琥酯的抗肿瘤机制及其对肿瘤细胞株的作用具有直接杀伤作用，或与诱导细胞凋亡有关，也可能与抑制肿瘤组织血管生成有关。青蒿素及青蒿素类药物可选择性杀伤肿瘤细胞，与传统化疗药物无交叉耐药性，可逆转肿瘤细胞的多药耐药性。

索拉非尼是拜耳和ONYX联合开发的多靶点激酶抑制剂。它靶向肿瘤细胞和肿瘤血管丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体。它通过抑制Raf/MEK/ERK信号通路抑制肿瘤生长，也通过抑制与血管生成相关的酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤血管生成，从而间接抑制肿瘤细胞生长。索拉非尼目前在临床上以成人剂量 1 次/天使用。但索拉非尼的不良反应较多，如《索拉非尼毒性及其管理》，《 of 》，2007年7月，Vol. 5，第 4 期，第 370-373 页。 ，不良反应包括手足综合征、乏力、腹泻、皮肤毒性和胃肠道反应等，常导致用药中断或减少用药剂量。因此，寻找治疗效果更好、副作用小的抗癌药物是当前的研究热点。随着肿瘤分子生物学研究的进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在各种肿瘤的治疗中发挥了重要作用。然而，大多数肿瘤的生物学行为并非由单一信号转导通路支配，而是多种信号转导通路共同作用。因此，多靶点联合药物靶向治疗不仅旨在减少或延缓耐药性的出现，降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用达到更好的疗效。

发明内容

针对上述技术缺陷，本发明提供了一种治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤的药物组合物及其制剂、卵巢癌或乳腺癌。在医学上的应用，具体是含有索拉非尼、青蒿素及青蒿素衍生物的药物组合物的制备和治疗在肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤中的应用、卵巢癌或乳腺癌药物。在本发明的含有索拉非尼、青蒿素和青蒿素衍生物的药物组合物中，青蒿素和青蒿素衍生物可以是青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚，或者它们的相应衍生物。本发明药物组合物中的青蒿素及青蒿素衍生物优选为青蒿琥酯、双氢青蒿素或蒿甲醚，其对应的结构式分别为式I、式II和式III。

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oY^h H3C^ LJ H3C-\LJ

H O^/^/COOH

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在本发明的药物组合物中，成分不限于青蒿琥酯、双氢青蒿素和蒿甲醚本身，还可以是药学上可接受的盐、水合物或衍生物。本发明中，索拉非尼(英文名=)为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，其结构式为公式四。

声明

一种药物组合物，其特征在于它含有索拉非尼、青蒿素和青蒿素衍生物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中索拉非尼与青蒿素及青蒿素衍生物的摩尔比为1.0 -15. 0 1.0-2 5.0.

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中索拉非尼与青蒿素和青蒿素衍生物的摩尔比为2.0 -7. 5 2.5-1< @2.5.

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素衍生物为青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚。

5.权利要求1-4任一项的药物组合物用于肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤的制备和治疗、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌药物应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌药物的应用中，索拉非尼、青蒿素和青蒿素衍生物的组合摩尔比为2.0-4.0 3.0-10.0.

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物中的应用中，索拉非尼与青蒿素和青蒿素衍生物的组合摩尔比为< @3. 0-4. 0 5. 0-10. 0.

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌药物的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素衍生物的摩尔比为2.5-7. 5 2.5-10.0.

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌药物的应用中，所述索拉非尼与青蒿素和青蒿素衍生物联合使用。摩尔比为 5. 0-7. 5 5.0-10.0.

10.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌药物的应用中，所述索拉非尼来源于青蒿素和青蒿素化合物的摩尔比为2.5 -6.0 2.5-7.5.

11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌药物的应用中，所述索拉非尼来源于青蒿素和青蒿素化合物的摩尔比为4.0 -6.0 5.0-7.5.

12.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备肝癌药物的应用中，索拉非尼、青蒿素和青蒿素衍生物的组合摩尔比为2.0 -4. 0 3. 0-10. 0.

13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，在制备肝癌药物的应用中，索拉非尼与青蒿素及青蒿素衍生物的组合摩尔比为3.0-4. 0 6. 0-10. 0.

14.如权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备前列腺癌药物的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素衍生物的摩尔比为2.5- 5.0 5.0-12.5.

15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，在制备前列腺癌药物的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素衍生物的摩尔比为3.5- 5.0 7.5-12.5.

16.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中的索拉非尼、青蒿素和青蒿素衍生物可以同时使用，也可以任意依次使用。

全文摘要

本发明涉及一种含有索拉非尼、青蒿素及青蒿素衍生物的药物组合物及其制备方法，用于治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌和胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌在癌症或乳腺癌药物应用中，本发明的药物组合物具有显着的协同作用，提高了药物的疗效，减少了剂量，减少了副作用的发生。

文件编号/

发布日期 2011 年 1 月 12 日 申请日期 2009 年 7 月 7 日 优先权日期 2009 年 7 月 7 日

发明人赵磊申请人：鼎鸿国际投资（香港）有限公司