贝伐单抗知识点用于晚期肺鳞状细胞癌治疗的六大说明书单抗

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贝伐单抗

贝伐单抗是一种通过重组DNA技术制备的人源化单克隆抗体IgG1。它通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤生长和增殖中发挥重要作用。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等相关因子，而在肿瘤血管生成中最重要的因子是VEGF-A因子，它可以促进血管内皮细胞的生长和增殖。它与血管内皮细胞产生的生长因子受体结合，激活下游信号转导通路，最终促进新血管的形成。

截至2022年6月，在中国上市的贝伐单抗共有9个，包括：阿瓦斯汀（罗氏）、安克拉（齐鲁）、大宇通（信达）、贝伐单抗（贝达）、艾瑞拓（恒瑞）、韩贝泰、普心亭、普百喜、博友诺. 并已进入医保四大适应症和六大指令适应症。

贝伐单抗知识点汇总

1.贝伐单抗是一种与 VEGF 结合的重组人源化单克隆抗体。它可以与VEGF-A结合，阻止其与VEGF受体的相互作用，起到抗血管生成的作用，从而抑制肿瘤的生长。

肺癌（医疗保险）

2.贝伐单抗联合铂类化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞患者的一线治疗。

3.贝伐单抗不适用于治疗晚期肺鳞状细胞癌。

4.严重出血或近期咯血或肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐单抗治疗。

5.贝伐单抗联合铂类化疗长达 6 个周期，然后维持贝伐单抗作为单一疗法或联合维持可用的化疗药物，如培美曲塞治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

6.贝伐单抗的推荐剂量为每 3 周 15 mg/kg。您也可以每 3 周使用一次 7.5mg/kg。

7.出现以下情况应停用贝伐单抗：①严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿）、内脏瘘形成；②需要介入治疗的伤口裂开及伤口愈合并发症；③ 严重出血（如需要干预）；④ 严重的动脉血栓栓塞事件；⑤ 危及生命（4 级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞；⑥高血压危象或高血压脑病；⑦可逆性后脑病综合征；⑧肾病综合征。

8.如果出现以下情况，应暂停使用贝伐单抗：①择期手术前4-6周，手术后至少28天，伤口完全恢复前；②药物控制不佳的重度高血压；③中重度至重度蛋白尿需进一步评估；④严重的输液反应。

9.在欧盟，贝伐单抗联合厄洛替尼已被批准用于EGFR基因致敏突变和不可切除的晚期、转移性或复发性疾病的非鳞状非鳞状非鳞状细胞癌患者的一线治疗。该适应症尚未获得批准，可在与患者充分沟通的情况下使用（禁用适应症）。

消化系统肿瘤（结直肠癌、肝癌）

10.与基于氟尿嘧啶的化疗联合用于治疗转移性结直肠癌患者。

11.与联合用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌患者。

12. 联合信迪利单抗，一线治疗既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌。

13.一、转移性结直肠癌患者二线治疗可选择贝伐单抗联合化疗。

14. 一线含贝伐单抗的疾病控制方案，然后是贝伐单抗加氟尿嘧啶维持治疗直至疾病进展。

15.对于一线贝伐单抗治疗出现疾病进展的患者，可在转二线化疗后继续联合贝伐单抗，直至疾病再次进展（结直肠癌可跨线）。

16.贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的推荐剂量为：5mg/kg体重，Q2w，或7.5mg/kg体重，Q3w联合化疗。不建议减少贝伐单抗的剂量。

17. 与 联合治疗肝细胞癌（研究）：推荐剂量为在 给药后的同一天，Q3w 后15 mg/kg IV，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。（ D1 + 贝伐单抗 15mg/kg D1，先免疫，然后贝伐单抗）。

18. 与联合治疗肝细胞癌（-32）：推荐剂量为给药后当天15mg/kg IV，Q3w，直至发病疾病进展或出现无法耐受的毒性。（ D1+贝伐单抗 15mg/kg D1，先免疫后贝伐单抗）。

19. 贝伐单抗被稀释并通过静脉输注给药。第一次静脉输注应持续 90 分钟。如果第一次输液耐受良好，第二次输液时间可缩短至60分钟。如果 60 分钟的输液也被患者很好地耐受，那么所有后续的输液都可以在 30 分钟内完成。

20.贝伐单抗不能作为静脉推注或推注给药。

21. 贝伐单抗输注不应与葡萄糖或葡萄糖溶液同时或联合给药。

22. 贝伐单抗是通过用 0.9% 氯化钠溶液稀释至所需给药体积来制备的。贝伐单抗溶液的终浓度应保持在1.4～16.5mg/ml之间。

23. 贝伐单抗不应冷冻或摇晃储存。应避光，2-8℃原包装贮运。

24.贝伐单抗在使用过程中的化学和物理稳定性在2～30℃的0.9%氯化钠溶液中可保持48小时。在无菌条件下制备后，产品在 2-8°C 下储存不得超过 24 小时。

25. 老年患者使用时无需调整剂量。

复发性胶质母细胞瘤 (rGBM) 医疗保险

26.对于复发性胶质母细胞瘤的治疗，推荐剂量：贝伐单抗10mg/kg，直至疾病进展或不能耐受毒性。

上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

27.贝伐单抗在卵巢癌、铂敏感复发、铂耐药复发的一线治疗中具有重要价值。如果在化疗期间与化疗同时使用，如果有效，化疗后可以作为单药维持。

28.联合卡铂和紫杉醇一线治疗Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者初次手术切除后，推荐剂量：15mg/Kg，Q3w；联合紫杉醇/卡铂最多 6 个周期，然后维持贝伐单抗 15 mg/kg Q3w，总共最多 22 个周期或直至疾病进展，以先发生者为准。

29.贝伐单抗联合紫杉醇/阿霉素脂质体/拓扑替康（qw），铂类耐药患者，推荐剂量：10mg/kg/q2w；或贝伐单抗单克隆抗体 15mg/kg/q3w 联合拓扑替康 (q3w)。

30.贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇6-8个周期，继以贝伐单抗单药15mg/kg/Q3w，维持治疗至疾病进展，用于治疗铂类敏感的复发患者。

31.贝伐单抗联合卡铂/吉西他滨6-10个周期，继以贝伐单抗单药15mg/kg/Q3w，维持治疗直至疾病进展，用于治疗铂类敏感的复发患者。

32./2突变HRD阳性卵巢癌患者一线化疗+贝伐单抗后贝伐单抗联合奥拉帕尼维持治疗。

宫颈癌

33.贝伐单抗联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和拓扑替康治疗宫颈癌。推荐剂量：15 mg/Kg，Q3w，建议继续贝伐单抗治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

转移性肾癌

34.贝伐单抗联合α-干扰素或PD-1单克隆抗体治疗转移性肾癌，推荐剂量：10mg/Kg，Q2w；7.5mg/Kg，Q3w；

乳腺癌

35.EMA 批准贝伐单抗联合紫杉醇或卡培他滨治疗转移性乳腺癌。推荐剂量：10mg/Kg，Q2w；15mg/Kg，Q3w；

胸腔积液

36.贝伐单抗胸腹腔灌注联合全身治疗可显着提高胸腔积液控制率。推荐的固定剂量：，Q2w。

放射性脑坏死

37.贝伐单抗治疗放射性坏死的作用机制：

①辐照——血管组织损伤——组织与血管间氧扩散紊乱——组织缺氧——缺氧诱导因子（HIF）-1α表达增加；

② 肿瘤组织缺氧，HIF-1α表达增加——刺激反应性星形胶质细胞分泌促血管生成因子（VEGF）——新血管形成（血管结构紊乱脆弱，通透性高）——促进外周组织渗出——脑水肿- 局部组织缺血和缺氧 - CRN；

③贝伐单抗与VEGF结合，阻止VEGF与其内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合，可修剪血管，调节血管通透性，减轻脑坏死引起的脑水肿，治疗脑坏死。影响。

38．既往临床研究证据：贝伐单抗治疗放射性脑坏死的剂量为5mg/kg，Q2-3w，至少接受2个疗程，最大疗程数目前尚无定论。

39．基于探索极低剂量贝伐单抗（1mg/kg/3周）治疗CRN的前瞻性II期临床研究，症状缓解率高达90%，影像学缓解率高达为95.2 %，与高剂量相比，毒副作用显着降低。国内专家推荐贝伐单抗治疗CRN的剂量≤5 mg/kg，Q2-3w。

不良反应机制

40.高血压的发病机制尚不明确，可能与外周循环阻力增加有关，其作用机制可能是降低内皮细胞中一氧化氮（NO）的含量，降低外周微血管密度和促进肾小动脉血栓形成。

(1）血管内皮细胞合成释放的NO是一种血管扩张因子，可作用于血管平滑肌细胞，使平滑肌舒张，扩张血管，从而调节血压。VEGF-A可作用于内皮细胞, 促进 NO 的合成，作为 VEGF-A 的抗体，贝伐单抗阻碍 NO 的合成，导致外周血管舒张功能障碍，相应增加外周循环阻力，进而导致血压升高。

（2）影响外周血管阻力的主要因素是外周小动脉和小动脉的血流阻力，其中毛细血管的数量和面积有显着影响。贝伐单抗抑制新生血管的形成，可以降低外周微血管密度，从而增加外周血管阻力并增加血压。

(3）导致肾小球微血管血栓形成，使肾小球传入和传出小动脉的血管张力失衡，通过肾素-血管紧张素系统增加外周循环阻力，导致血压升高。

（4）其他因素：①与患者年龄有关。患者年龄越大，风险越高。②与贝伐单抗的剂量有关。（虽然在个别临床研究中未观察到高发病率）血压与贝伐单抗的剂量有关，但一项荟萃分析显示，高血压的相对危险比随着大剂量（每 2 周 10 mg/kg 或 15 mg/kg）治疗而增加。

41.蛋白尿的发生机制与肾脏对蛋白质的过滤功能有关。

（1）肾小球滤过膜是主要的滤过部位，由内脏上皮细胞、基底膜和内皮细胞组成。内脏上皮细胞（足细胞）产生的VEGF对维持完整性起着重要作用。贝伐单抗可以通过抑制足细胞内VEGF的表达引起多种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜和肾小球滤液中蛋白的通透性增加，如果超过肾小管的重吸收能力，还可以导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终导致蛋白尿。

（2）贝伐单抗诱发的高血压会导致肾小球内压力增加和滤膜通透性增加。

42.血栓栓塞发生率的增加与贝伐单抗诱导的内皮细胞变化、细胞因子释放以及与其他细胞的相互作用有关。

（1）贝伐单抗诱导内皮细胞凋亡，抑制内皮细胞再生，从而破坏内皮细胞完整性，而血管内皮下促凝磷脂的暴露和各种细胞因子的积累可促进血栓形成；

（2）导致NO和前列环素水平降低，可促进血小板聚集；

（3）通过调节促红细胞生成素的产生、增加红细胞比容和血液粘度来增加血栓形成的风险；

(4）通过促进肿瘤组织中促凝物质的释放，增加促炎细胞因子的释放，导致损伤和原位血栓形成。

43.出血反应可发生在治疗的任何阶段，主要是轻度皮肤黏膜出血和肿瘤相关出血。出血的原因可能与以下因素有关。

(1）一般认为VEGF刺激内皮细胞增殖，导致凝血，或直接作用于血小板；而贝伐单抗抑制VEGF，降低内皮细胞创伤后的更新能力，血管易发生出血。

(2）VEGF增加纤溶酶原的表达和组织纤溶酶原的活性，而贝伐单抗抑制VEGF，可能导致凝血功能障碍。

（3)血小板是VEGF的载体，而贝伐单抗抑制VEGF，可直接导致血小板功能障碍，干扰止血。

（4)肿瘤相关出血与原发肿瘤类型（肺鳞状细胞癌易发生坏死空洞，肿瘤常与大血管相邻）和浸润深度有关。

（5）其他危险因素：抗炎和/或抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放疗、动脉粥样硬化等。

44.胃肠道穿孔发生率0.3%-2.4%，转移性结直肠癌患者胃肠道穿孔发生率可达2%。在患有严重胃肠道穿孔的患者中，大约有三分之一会导致致命的结果，占所有贝伐单抗治疗患者的 0.2%-1%。胃肠穿孔在肾癌中发病率最高，在乳腺癌中发病率最低。胃肠穿孔可发生在胃、小肠或结肠的任何部位。其机制可能与以下因素有关：

（1）与化疗引起的肿瘤坏死、胃溃疡、肠憩室、肠血管栓塞或肠炎等疾病有关；

（2）通过抑制胃肠道血管引起缺血性胃肠道穿孔。

（3）阻碍胃溃疡或肠憩室的恢复，导致胃肠道穿孔。

45.伤口愈合综合征：贝伐单抗相关的伤口愈合综合征包括手术愈合的伤口裂开和手术伤口愈合延迟。作用机制：VEGF是参与组织修复和创面愈合的重要因子，抗VEGF治疗阻止新血管形成，导致术后创面愈合延迟和创面愈合综合征的发生。

46.可逆性后部白质脑病综合征是由大脑后半球白质血管源性水肿引起的一系列临床症状，包括剧烈头痛、呕吐、意识模糊、双眼视力障碍、癫痫发作等。主要诱发因素是急性血压升高（高血压性脑病）、肾脏疾病、免疫抑制药物治疗和化疗。脑部MRI是一种重要的诊断方法，其典型表现为顶枕部白质水肿，T1低密度灶，T2高密度灶，有时累及皮质灰质。病变多为双侧，极少数为单侧，一般无明显梗死灶。

发病机制尚不明确，可能是：①贝伐单抗致内皮细胞功能障碍、血脑屏障障碍和血管通透性增加；②贝伐单抗引起的高血压和血管痉挛。

不良反应处理

高血压

47.贝伐单抗≥3级高血压的发生率为5%-9%。

48.贝伐单抗需要动态监测患者血压；

49.如果出现高血压，或者患者血压明显高于基线，建议开始服用降压药，达到良好的血压控制。低危患者推荐的血压控制目标为140 mmHg/90 mmHg，高危患者应为130 mmHg/80 mmHg；

50.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARBs）、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂都是可选的降压药；

51.如果出现中度以上高血压（高于/），降压药暂时无法控制，应暂停使用贝伐单抗，直至血压恢复到可控状态。

52.如果治疗 1 个月后高血压仍未得到控制，或出现高血压危象或高血压脑病，应停用贝伐单抗。

蛋白尿

53.贝伐单抗≥3级蛋白尿发生率为1%-4%。

54. 每次开始贝伐单抗治疗前应进行尿蛋白检测；

55.若24小时蛋白尿水平大于2g，应暂停贝伐单抗治疗并密切观察，直至24小时蛋白尿水平小于2g；

56.肾病综合征患者（24小时蛋白尿水平>3.5 g）建议停用贝伐单抗

57.ACEI和ARB降压药可以降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病的风险，推荐使用。

流血的

58.贝伐单抗≥3级出血率1%-4.4%。

59. 开始治疗前应评估潜在危险因素以确定出血高危人群，例如：活动性胃溃疡的存在会增加胃肠道出血的风险；患有空洞性鳞状细胞癌的患者有肺出血的风险；

60.近期有瘤块出血迹象的患者在使用抗血管生成药物时应谨慎；

61.3个月内出现肺出血/咯血（>1/2茶匙鲜红色血液）的患者不宜使用贝伐单抗；

62.监测患者是否有中枢神经系统出血的体征和症状，一旦发生颅内出血应停用贝伐单抗；

63.治疗过程中若发生1级出血事件，无需调整抗血管生成药物的剂量；如果发生 2 级出血事件，应暂停治疗；如果发生≥3 级出血事件，应永久停用贝伐单抗。

血栓栓塞

64.贝伐单抗≥3级栓塞发生率为0%-7%。

65.对于抗血管生成药物治疗期间出现静脉血栓栓塞事件（VTE）的患者，应停止治疗，推荐使用低分子肝素（LMWH）抗凝；

66.对于≤3级VTE的患者，开始LMWH后可恢复抗血管生成药物治疗；

67．对于≥4级VTE或抗凝后复发或难治性血栓栓塞的患者，应停止抗血管生成药物治疗；

68.所有接受贝伐单抗治疗的患者都应考虑有发生动脉血栓栓塞事件 (ATE)、动脉血栓栓塞病史、糖尿病或年龄 >65 岁以及易患血管疾病的风险（例如，应谨慎使用心脏贝伐单抗） ;

69.如果在治疗期间发生任何水平的ATE事件，应在急性期停止贝伐单抗治疗；

70.近期发生 ATE 的患者在 ATE 发作后至少 6 个月内不应接受贝伐单抗治疗。在开始贝伐单抗治疗之前，应确定患者处于稳定状态或无症状。如有必要，请咨询专家。

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