可切除结直肠癌肝转移的新辅助治疗的疗效和安全性

本周在可切除结直肠癌肝转移新辅助治疗研究中介绍了贝伐单抗联合方案作为潜在治愈性转移性结直肠癌新辅助治疗的疗效研究。

研究背景和目的

转移性结直肠癌通常预后较差，但可以从新辅助治疗中获益，以实现更好的手术切除。贝伐单抗已被证明对晚期结直肠癌患者有效，但对手术并发症无效，肝脏手术后肝组织再生的效果也没有得到很好的描述。本研究探讨贝伐单抗联合方案作为潜在可治愈结直肠癌新辅助治疗的疗效和安全性。

研究方法

这项研究是一项单中心的 II 期研究。 2005 年 4 月至 2006 年 10 月，56 例可切除肝转移的结直肠癌患者被纳入研究。肝转移瘤评价为可切除，原发肿瘤是否切除均可。

患者至少有以下高危复发风险中的一种：同期肝转移、原发肿瘤手术后1年内发生肝转移、原发肿瘤淋巴结阳性、肝转移多于一处、单肝转移灶大于 5 cm，CEA 阳性。 PS评分0-1分，骨髓、肝肾功能良好。

排除标准包括全身晚期化疗、中枢神经系统转移、治疗前6个月内血栓栓塞事件或出血事件、心血管疾病。

研究结果

56例患者中，25例接受全剂量化疗，23例接受减量卡培他滨或奥沙利铂，1例因个人原因退出，7例因毒性接受术前化疗少于6个周期。总体缓解率为73.3%（41例），其中完全缓解5例，部分缓解36例，疾病稳定患者21.4%（12例），疾病进展3例, 整体疾病控制率为94.6%。

最后一次贝伐单抗治疗至手术时间为5周，手术后开始化疗时间为2周。 52例患者实现了R0切除（其中肝转移41例，原发和肝转移同时切除11例）。

术后中位住院时间为8.8天，没有因出血和伤口愈合不良而死亡。 3例（6%）患者需要输血，贝伐单抗未增加术后出血的发生率（95% CI：1%-17%），同时切除组术后并发症发生率高于仅使用贝伐珠单抗的患者。肝切除，但不是贝伐单抗相关的不良反应，原因不同。用于感染、败血症和吻合口漏。

术后平均住院时间没有显着延长。常见的 3/4 级不良反应为腹泻、神经毒性和中性粒细胞减少。与贝伐单抗相关的不良反应包括血栓形成（7%）、高血压（3%）和胃肠道穿孔（2%）。

总体而言，围手术期和术后并发症的发生率没有显着增加。通过测量血胆红素、白蛋白和凝血酶原时间来评估术后肝功能。术后3个月通过CT检查评估肝再生能力。结果显示，51例（98%）患者术后肝功能及肝再生正常。仅1例肝功能及肝再生异常，肝组织病理学检查发现为脂肪性肝炎。见表 1-2。

表1-2主要研究数据

结论

贝伐单抗联合方案用于可切除肝转移结直肠癌患者的术前治疗，具有良好的肿瘤缓解效果和手术切除率。术前5周贝伐单抗联合化疗是安全的，不增加手术并发症和出血的风险，不影响术后肝功能和肝再生。

专家评论

结直肠癌合并肝转移是否行新辅助化疗一直是研究的难点和热点，因为它是直接决定患者治愈和姑息的关键步骤。

首先，如何定义可切除？由于影像学评估的局限性，目前还没有统一的标准。其次，如果以治愈为治疗目标，术前治疗是否应尽可能追求肿瘤降期，这可能需要更强的化疗方案。

因此，强化化疗可能会影响手术耐受性，增加术后并发症。因此，如何平衡化疗的疗效和手术的风险也是一个值得探讨的问题。

2008年第一个BEAT研究显示，贝伐单抗联合化疗可使11.2%的不可切除患者转为可切除，也正是这项研究鼓励了后续对肝转移的研究。直肠癌患者新辅助治疗的临床研究。 2009 年的一项 III 期研究表明，可切除肝转移的结直肠癌患者的围手术期化疗可以提高 3 年无进展生存期 (PFS) (36.2% vs. 28.1% , P=0.041)，虽然未能提高总体生存率，研究存在一些问题，但为结直肠癌肝转移患者新辅助治疗的必要性提供了有力支持。

那么，化疗联合贝伐单抗能否为这些患者带来生存获益，安全性如何？

该研究提供了一个初步的肯定答案。事实上，由于卡培他滨报告的 3/4 级腹泻率高达 33%，因此本研究中使用的方案将卡培他滨剂量减少到 /m2，因此，化疗完成率相对较好（85%），这也可能是整体反应率和疾病控制率高的原因。

贝伐单抗是一种 VEGF 抑制剂。因此，作为新辅助治疗时，会影响术后伤口愈合和肝功能，从而增加手术并发症的风险。鉴于临床经验和半衰期，一般推荐最后一剂贝伐单抗。 与手术间隔至少6周，术后至少28天可使用。与其他研究结果一致，与单独化疗相比，贝伐单抗并未增加手术并发症、伤口愈合不良和出血事件的可能性。手术间隔缩短至5周。本研究首次证明围手术期使用贝伐单抗不影响术后肝功能及肝再生。

参考资料：

1. B , D , J , et al., and As for With [J]. ,2008,26(11):1830-1835.

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编辑：顾彦宏

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科副主任、主任医师、教授、博士生导师。

编辑：陈晓峰

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科，副主任医师，副教授，硕士生导师。

编辑：陈志宇

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤科，博士，主任医师，硕士研究生导师。

本文编译：李建霞

本篇点评：李建霞、邓彦宏