第三代附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师王东林：肺癌靶向治疗的新时代

重庆大学肿瘤医院主任医师王东林□副主任医师王璐璐

肺癌是最常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均居首位。肺癌可分为两种类型：小细胞和非小细胞。对于非小细胞肺癌，传统的治疗方法是细胞毒药物治疗（即化疗）。 2003年，首个非小细胞肺癌分子靶向药物吉非替尼上市，开启了肺癌靶向治疗的新纪元。不久前，权威期刊《新英格兰医学杂志》发表了第三代ALK抑制剂劳拉替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究。显着降低肺癌进展或死亡的风险。

所谓靶向药物，是指作用于癌细胞特定基因靶点的药物。与化疗药物相比，靶向药物更精准，副作用相对较少，疗效更好。目前已经发现了很多肺癌基因靶点，但以EGFR基因突变和ALK基因融合最为常见（患者的阳性率分别约为40%和5%）。针对这两个基因开发的靶向药物也是最多的。已发展到第三代。

对于 EGFR 突变 - 第一代：吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；第二代：阿法替尼、达克替尼；第三代：阿法替尼、西替尼、阿美替尼。

对于 ALK 阳性 - 第一代：克唑替尼；第二代：色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼；第三代：劳拉替尼。

以上药物对EGFR或ALK阳性患者均有较好疗效，但各有特点。临床上，患者常问三代靶向药物是否更有效，是否应该首选三代？

吉非替尼是第一代针对 EGFR 突变的靶向药物，其次是厄洛替尼和埃克替尼。三种药物总体疗效相似，但毒副作用不同，其中埃克替尼毒副作用最小。三种药物服用一定时间后会出现耐药性，平均出现耐药性的时间为10个月左右。

为解决患者耐药突变问题，第二代靶向药物阿法替尼和达克替尼应运而生。但阿法替尼疗效不突出，毒副作用较大，对部分患者来说是无法接受的，目前仅用于部分罕见突变的患者；大但可以接受。

以奥希替尼为代表的第三代EGFR靶向药物也是为克服耐药突变而开发的药物，目前是突变晚期非小细胞肺癌的首选药物。临床研究证实，奥希替尼无论是在一线应用（即首次使用患者）还是对有突变的耐药患者都有一定的优势，而且更容易进入脑组织，对脑转移患者更好。疗效、毒副作用也可以接受。此外，发现奥希替尼比第一代药物更有效，且耐药发生时间更长，因此权威指南推荐该药物作为一线治疗。尽管如此，在临床应用中仍有许多因素需要考虑。比如第一代靶向药耐药后，也可以选择第二代或第三代，反之则不行。此外，还需要考虑患者的经济状况和医疗保险政策。

第一代ALK靶向药物克唑替尼于2013年在我国上市，临床疗效良好，成为ALK阳性患者的首选。随后，第二代药物色瑞替尼上市，但疗效并不突出，毒副作用较大。第二代药物艾乐替尼和布加替尼（我国尚未上市）已显示出良好的疗效，但副作用略大于克唑替尼。第三代药物劳拉替尼于2018年在日本和美国上市，但在我国尚未上市。

劳拉替尼是为克服第一代耐药性而开发的第三代 ALK 抑制剂。临床研究表明，克唑替尼耐药后，使用劳拉替尼仍然非常有效。目前，ALK阳性患者的标准一线药物仍为克唑替尼，耐药后选择二代或三代药物。最新研究显示，劳拉替尼用于一线治疗，相比克唑替尼具有非常明显的优势。劳拉替尼组无进展生存率为78%，而克唑替尼组仅为39%；硝酸盐显着降低了 72% 的疾病进展或死亡风险，71% 的患者可测量的脑转移完全消失。可见，随着更多新药的出现，以及现有靶向药物的合理使用和优化，晚期肺癌成为“慢性病”将不再是梦想。 ▲