癌症患者的福音：靶向治疗应运而生抗体药物的靶向疗法

癌症已成为世界范围内人类死亡的首要原因，并且随着人口的增长和老龄化，发病率呈上升趋势。在所有的治疗措施中，标准的治疗方案主要是手术、化疗和放疗。虽然化疗方案有效，但这种措施对肿瘤细胞缺乏选择性，容易导致对机体的全身毒性和耐药性的产生。随着对肿瘤细胞分子机制的深入了解，靶向治疗应运而生。绝大多数靶向治疗是容易进入肿瘤细胞的小分子化合物和特异性结合靶蛋白表面的单克隆抗体。FDA批准用于实体瘤治疗的单克隆抗体盘点-药智新闻

基于单克隆抗体药物的靶向治疗是一种肿瘤免疫治疗策略。原则上可以分为几个不同的目标，比如阻断癌症信号通路，影响细胞增殖和凋亡，阻断新生血管。它可以产生和调节机体对肿瘤细胞的免疫反应，调节破骨细胞的功能，或者利用抗体技术递送细胞毒药物，准确杀伤肿瘤细胞。自从第一个单克隆抗体药物获得美国FDA批准以来，大量的鼠源、人源和嵌合单克隆抗体药物被批准用于肿瘤的治疗，其中一些单独使用或与标准化疗方案联合使用。在临床研究的不同阶段。

表 1. FDA 批准的用于治疗实体瘤的单克隆抗体。

1. 阻断癌症通路的药物

癌变过程通常始于一些异常基因突变，导致癌基因激活或抑癌基因失活。在这个过程中，许多参与细胞增殖的细胞生长因子或酶分子会被过度表达。这些处于不同致癌信号通路的分子通常被称为肿瘤相关抗原，是控制肿瘤细胞增殖的最佳靶点。

EGFR靶向单克隆抗体：

EGFR ( ) 是表皮生长因子 (EGF) 细胞增殖和信号传导的受体。EGFR 属于 ErbB 受体家族，包括 EGFR (ErbB-1)、HER2/c-neu (ErbB-2)、Her 3 (ErbB-3) 和 Her 4 (ErbB -4).EGFR又称为HER1、.突变或过表达一般会引起肿瘤。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，能穿透细胞膜，分子量为EGFR 位于细胞膜表面，通过与配体结合而被激活，包括 EGF 和 TGFα (α)。

研究表明，许多实体瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与抑制肿瘤细胞增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移和凋亡有关。可能的机制如下：EGFR的高表达导致下游信号增强；突变 EGFR 受体或配体的表达增加导致 EGFR 的持续激活；自分泌环的增强作用；受体下调机制的破坏；异常信号通路的激活等。 EGFR过表达在恶性肿瘤的进化过程中起重要作用，EGFR在胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中均有过表达。

(®)：由礼来（Eli ）子公司开发，2004年2月12日获得美国FDA批准，2011年1月25日获得中国CFDA批准，商品名。西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合单克隆抗体，特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体，竞争性抑制EGF等配体与受体的结合。该药物的批准适应症是结直肠癌和头颈癌。为静脉滴注溶液，每瓶含/50ml或/西妥昔单抗，推荐剂量为首次静脉滴注/m2（不少于2小时），每次/m2（不少于2小时） ) 之后。1 小时），每周一次。

(®)：研发，2006年9月27日获得美国FDA批准，商品名。它是一种全人源单克隆抗体，可特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的EGFR，从而竞争性抑制EGFR与其配体的结合。该药物用于治疗野生型 KRAS 转移性结直肠癌。为静脉滴注溶液，每瓶含/5ml、/10ml、/20ml。推荐剂量为每次 6 mg/kg，静脉输注 60 分钟 (≤) 或 90 分钟 (>)，每 14 天一次。

(™)：礼来研发，2015年11月24日获美国FDA批准，2016年2月15日获欧洲EMA批准，商品名。是一种 EGFR 拮抗剂，能够与 EGFR 结合并阻断其与 EGFR 配体的结合。该药获批适应症为转移性鳞状细胞非小细胞肺癌，需与和。是静脉滴注，每瓶含/50毫升。推荐剂量为每次静脉输注超过 60 分钟，在每个疗程的第 1 天和第 8 天（3 周）给药。FDA批准用于实体瘤治疗的单克隆抗体盘点-药智新闻

靶向 HER2 的单克隆抗体：

人表皮生长因子受体 2 (HER2） 是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的成员。受体聚合导致受体酪氨酸残基磷酸化，并启动多个信号通路导致细胞增殖和作为预后和预测性的生物标志物，约 15-30% 的乳腺癌和 10-30% 的胃癌/食管癌会出现 HER2 基因扩增或过表达。HER2 HER2 过表达也可见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈部。近年来，靶向HER2的药物一直是研究热点。

(®)：曲妥珠单抗由基因泰克公司开发，1998年9月25日获得美国FDAD批准，2002年9月5日获得中国CFDA批准，商品名。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体药物，可与 HER2 受体的胞外片段域 IV 结合。已经阐明的曲妥珠单抗的活性机制包括：（1）抑制 HER2 脱落，（2）PI3K-AKT 通路抑制，（3）细胞信号衰减，（4）@ >抗体依赖性细胞毒性，和(5）抑制肿瘤血管生成。该药用于治疗HER2过表达的乳腺癌、HER2过表达的转移性胃癌或食管胃结合部腺癌患者。是一种用于静脉注射的冻干粉每瓶含 60 毫克的输液，或曲妥珠单抗。推荐剂量为首剂 4 mg/kg，之后每周 2 mg/kg；或首剂 8 mg/kg，此后每 3 周 6 mg/kg，共 52 周。

(®)：由基因泰克公司开发，2012年6月8日获得美国FDA批准，商品名为。帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，通过阻断 HER2 受体的二聚化来阻断细胞周期并诱导细胞凋亡。帕妥珠单抗与配体的结合位点与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未接受过激素治疗或化疗等既往治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。从研究结果来看，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加多西紫杉醇的平均无进展生存期延长了6.1个月，心脏毒性没有增加或仅有轻微增加。帕妥珠单抗还被批准与曲妥珠单抗联合用于 HER2 阳性的新辅助治疗，局部晚期、炎症性或早期乳腺癌。为静脉滴注溶液，每瓶含/14ml，推荐剂量为静脉滴注60分钟以上，随后静脉滴注30-60分钟，每三周一次。

靶向二唾液酸神经节苷脂 GD2 的单克隆抗体：

肿瘤相关神经节苷脂已成为单克隆抗体抗肿瘤药物的重要靶点，通常是糖基化脂质分子，属于鞘糖脂家族。其中，GD2在神经母细胞瘤细胞表面过表达，但在神经元、皮肤黑色素细胞和周围感觉神经纤维中不表达。GD2可以诱导FAK和Lyn蛋白激酶的磷酸化，从而增加细胞迁移、侵袭性和运动性，该分子与神经母细胞瘤的恶性程度有关。此外，GD2 还在黑色素瘤、小细胞肺癌、骨和软组织肉瘤中表达。

(™)：最初由美国国家癌症研究所和默克雪兰诺联合开发，2015年3月10日获得美国FDA批准，2015年8月14日获得欧洲EMA批准，商品名为. 它是一种靶向二唾液酸神经节苷脂GD2的嵌合单克隆抗体，可与神经母细胞瘤上的GD2结合，通过抗体依赖性细胞毒性ADCC和补体依赖性细胞毒性CDC肿瘤细胞杀伤。该药物被批准用于儿童高危神经母细胞瘤。为静脉滴注溶液，每瓶含量为17.5mg/5ml。推荐剂量为每天17.5mg/m2，静脉滴注10-20小时，连续4天，共5个周期。

靶向-α的单克隆抗体：

血小板衍生生长因子受体(,-)是信号转导通路的重要成员。它是一种单链跨膜糖蛋白，属于III型酪氨酸蛋白激酶家族。分布于人体组织中，如平滑肌细胞SMC、成纤维细胞、内皮细胞、神经胶质细胞、软骨细胞等。包括α和β在内，在促进肿瘤细胞增殖、侵袭和新生血管形成中起重要作用。与配体结合后，受体各亚基二聚化，激活酪氨酸激酶结构域和自磷酸化，导致不同信号转导途径的级联反应发生，在细胞有丝分裂、细胞骨架重排、趋化性等方面发挥重要作用。与生长和增殖密切相关的事件，例如选择。

()：礼来研发，2016年10月19日获得美国FDA批准，商品名。它是一种全人源单克隆抗体，可与血小板衍生的生长因子 α 结合，从而阻断其信号传递。该药物被批准用于治疗成年软组织肉瘤 STS 患者。为静脉滴注液，每瓶含/50，推荐剂量为每次15mg/kg，在每个周期（21天）的第2天和第8天滴注，每次60分钟以上，直至疾病进展或剧毒并出现副作用；前8个周期应与多柔比星治疗相结合。FDA批准用于实体瘤治疗的单克隆抗体盘点-药智新闻

2. 抗血管生成药物

作为一个可控过程，血管生成发生在发育和血管重塑过程中，并对一些促凋亡和抗凋亡因子作出反应。然而，在肿瘤等一些病理过程中，肿瘤细胞会诱导其周围新血管的形成，从而导致肿瘤组织快速生长和迁移，这些患者往往预后不良。考虑到血管生成对肿瘤组织生长和转移的重要性，控制这一过程的发生已成为抗肿瘤治疗策略中非常重要的领域。

靶向 VEGF/ 的单克隆抗体：

(®)：由开发，2004年2月26日获得美国FDA批准，2010年2月26日获得中国CFDA批准，商品名。贝伐单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，可特异性结合血管内皮生长因子VEGF，从而阻断VEGF与其内皮细胞表面受体Flt-1和KDR的结合，达到抑制作用。肿瘤血管生成的作用。该药物被批准用于转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。对于静脉输注，每瓶冷/4毫升或/16毫升贝伐单抗。

(®)：该药物的开发基于Dyax的抗体噬菌体展示库，该库于2014年4月21日获得美国FDA批准，商品名。它是一种针对血管内皮生长因子受体的全人源 IgG1 单克隆抗体，可通过抑制配体刺激的激活来阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药物被批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和EGFR或ALK基因突变的肿瘤。为静脉滴注溶液，每瓶含/10ml或/50ml。胃癌的推荐剂量为 8 mg/kg，每两周一次；非小细胞肺癌的推荐剂量为每个疗程第一天（21天）静脉注射10mg/kg。

3. 免疫反应调节药物

肿瘤免疫疗法的种类很多，但本质上大多是通过T细胞发挥抗肿瘤作用。从传统的细胞因子和肽类药物到最新的免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法，它们都被间接或直接激活。用于清除肿瘤细胞的人类 T 细胞。在有效的抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心执行者，首先被T细胞受体（，TCRs）介导的抗原识别信号激活。细胞反应的强度和质量，这些抑制信号是免疫检查点。在生理条件下，共刺激分子与免疫检查点分子保持平衡，从而最大限度地减少对周围正常组织的损伤，保持对自身组织的耐受性，避免自身免疫反应。通过这种机制，肿瘤细胞可以异常上调共抑制分子及其相关配体来抑制T细胞活化，从而逃避免疫杀伤。阻断免疫检查点是增强T细胞活化的有效策略之一，也是近年来抗肿瘤药物研发的热门靶点。目前临床研究最彻底的免疫检查点分子有：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）@>、PD-1和PD-L1），除BTLA外，还有TIM3、LAG3等位基因. 也是近年来抗肿瘤药物研发最热门的靶点。目前临床研究最彻底的免疫检查点分子有：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）@>、PD-1和PD-L1），除BTLA外，还有TIM3、LAG3等位基因. 也是近年来抗肿瘤药物研发最热门的靶点。目前临床研究最彻底的免疫检查点分子有：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）@>、PD-1和PD-L1），除BTLA外，还有TIM3、LAG3等位基因.

针对 CTLA-4 的单克隆抗体：

(®)：由百时美施贵宝公司开发，2011年3月25日获得美国FDA批准，商品名。它是一种全人源单克隆抗体，可与人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原CTLA-4结合，阻止其与配体CD80和CD86结合，同时阻断CTLA-4可增加T细胞的活性和增殖能力。该药物被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。是一种静脉滴注溶液，每瓶含50mg/10ml或/40ml。推荐剂量为每次3mg/kg，静脉滴注90分钟以上，每三周一次，共4次。FDA批准用于实体瘤治疗的单克隆抗体盘点-药智新闻

靶向 PD-1 的单克隆抗体：

(®)：由小野制药和百时美施贵宝联合开发，于2014年12月22日获得美国FDA批准，商品名。它是一种全人源单克隆抗体。作为程序性死亡受体 PD-1 阻滞剂，可与 PD-1 结合，解除 PD-1 通路对 T 细胞的抑制作用。该药被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、晚期或转移性肾细胞癌、转移性鳞状细胞非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、晚期或转移性尿路上皮癌、铂治疗期间或治疗后的晚期转移性非小细胞肺癌。铂类化疗期间或之后疾病进展患者的头颈部复发或转移性鳞状细胞癌。是一种静脉滴注溶液，每瓶含20mg/2ml，40mg/4ml 或 /10ml。推荐剂量为每两周 3 mg/kg（经典霍奇金淋巴瘤）或（黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌）。

(®)：由默克公司研制，2014年9月4日获得美国FDA批准，2015年7月17日获得欧洲EMA批准，2016年8月28日获得日本PMDA批准。商品名为。它是一种人源化单克隆抗体。作为程序性死亡受体 PD-1 阻断剂，可与 PD-1 结合，解除 PD-1 对 T 细胞的抑制作用。该药物被批准用于晚期、不可切除或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈癌。静脉滴注，每瓶含50mg冻干粉，20mg/0.8ml溶液或/4ml溶液，推荐剂量为每次2mg/kg，静脉滴注30分钟以上，每三周一次。

(™)：由基因泰克公司开发，2016 年 5 月 18 日获得美国 FDA 批准，商品名。它是一种具有修饰的 Fc 区的人源化单克隆抗体。作为程序性细胞死亡配体 PD-L1 阻断剂，它可以与肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞上的 PD-L1 受体结合，并阻断它与 T 细胞和抗原中的 PD-1 和 B7.1 受体相互作用-呈递细胞，从而释放 PD-L1/PD1 介导的免疫抑制。该药获批用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，适用于铂类化疗期间或之后疾病进展的患者，或接受铂类化疗联合新辅助或辅助手术后12个月内疾病进展的患者。此外，它还被批准用于以铂类为基础的化疗后疾病进展，以及接受 EGFR 或 ALK 靶向药物后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。为静脉滴注，每瓶含20ml，推荐剂量为每次，静脉滴注一小时以上，每三周一次。

4. 破骨细胞功能调节药物

以乳腺癌或前列腺癌为代表的实体瘤，或以多发性骨髓瘤为代表的血液病通常会迁移到骨组织。肿瘤细胞与骨基质的相互作用促进破骨细胞的活化，导致骨破坏的发生。当破骨细胞吸收骨组织时，它们会释放出储存在骨基质中的生长因子，从而激活肿瘤细胞增殖，形成恶性循环。破骨细胞的成熟和活化由分子与其细胞表面受体RANK的结合介导。对于一些晚期癌症患者来说，用单克隆抗体靶向破骨细胞活化以阻断这种恶性循环可能是一个很有前景的活性靶点。

(®, ®)：安进公司的原创研究，2010年6月1日获得美国FDA批准，商品名和. 是一种完全人源 IgG2 型单克隆抗体，可结合 RANK 配体，RANK 配体是破骨细胞形成、功能和存活所必需的可溶性或跨膜蛋白。该药物的批准适应症是转移性实体瘤患者的骨相关事件、巨大骨细胞瘤、恶性肿瘤患者的高钙血症和骨折高风险的骨质疏松症。皮下注射，每瓶含60mg/ml，推荐剂量为每次60mg，每六个月一次。也是皮下注射液，每瓶含/1.7ml，推荐剂量为每次，每4周一次。

5. 抗体药物偶联物

抗体-药物偶联物是指高靶向性单克隆抗体与细胞毒性抗肿瘤药物通过特定的连接片段偶联，从而将抗体的高选择性与药物的抗肿瘤活性相结合。二是一。2000年，第一个ADCs药物获得FDA批准用于治疗急性髓系白血病，标志着ADCs技术逐渐进入大发展阶段。抗体偶联药物实现了两类治疗药物的优势互补，在具有高靶向选择性的同时扩大了药物的治疗窗口。

Ado- (®)：Ado- 是一种抗体-药物偶联物，由单克隆抗体曲妥珠单抗和一种细胞毒药物组成。大多数 HER2 阳性转移性乳腺癌患者最终会产生耐药性。Ado-使曲妥珠单抗和细胞毒性药物 DM1 能够靶向 HER2 过表达细胞，从而克服耐药机制。Ado-被批准作为单独或联合使用曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的单一药物。该批准是基于一项将阿多替尼与拉帕替尼加卡培他滨进行比较的试验结果。研究表明，与拉帕替尼加卡培他滨相比，ado 可显着延长无进展生存期和总生存期，且毒性作用更小。ado - 推荐剂量是 3. 6 mg/kg IV 输注第 3 周，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。最常见的不良反应包括疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛、头痛、血小板减少、转氨酶、便秘和周围神经病变。严重的不良反应包括肝功能衰竭、肝性脑病、结节再生性增生、心功能不全和间质性肺病。

前景和前景：

自1997年第一个药物获批以来，单克隆抗体药物在肿瘤治疗领域取得了长足的进步，大量单克隆抗体药物用于实体瘤的一线和二线标准治疗。近年来，分子生物学和蛋白质工程的发展也使嵌合、人源化甚至全人源单克隆抗体成为治疗癌症的新手段，尤其是嵌合抗体可以转化高细胞毒性的抗肿瘤药物。直接递送到肿瘤微环境中。单克隆抗体具有高亲和力和高特异性的特点，因此对恶性肿瘤的治疗具有很高的靶向性。随着单克隆抗体药物的部分或完全人源化，

虽然单克隆抗体药物在临床应用中取得了一些常规治疗方法难以达到的疗效，但这并不意味着该领域没有缺陷。目前临床上实现完全人源化的抗体药物相对较少，不仅存在过敏风险，而且影响人抗鼠抗体长期应用的疗效。对于正常的组织和细胞，治疗过程中很可能发生交叉反应；单克隆抗体药物在阻断肿瘤细胞信号通路的同时，也可能阻断细胞正常的生理信号通路，产生副作用。其他值得关注的问题包括静脉给药、治疗期间的耐药性问题等等。

随着药物的开发和新技术的加入，可以对抗体进行一些修改，使其更有效、毒性更小。例如，通过DNA重组技术制备的小分子抗体可以成功地以高亲和力与抗原结合，同时保持特异性。解决了自身的抗原性问题，具有良好的临床应用前景；单克隆抗体与细胞毒药物偶联后，不仅可以特异性结合靶分子引起免疫攻击，还可以直接杀伤肿瘤细胞。它已成功用于治疗淋巴瘤。此外，将现有抗体完全人源化，寻找新靶点，制备临床疗效更高的抗体，是未来单克隆抗体药物的发展方向。可以预见，在实体瘤治疗领域，单克隆抗体将发挥越来越重要的作用。FDA批准用于实体瘤治疗的单克隆抗体盘点-药智新闻

首字母缩略词列表：

ADC：-药物

ADCC：-

ALCL：细胞

全部：

ASCT：干细胞

光盘：

CDC：-

直流：

表皮生长因子受体：

EMA：

FDA：食品和药品

高：

单克隆抗体：

mCRC：

NK：

: 非细胞肺

： 细胞

单链病毒：

TAA：