2021肺癌靶向药物及主要心血管毒性汇总（全文）|

2021肺癌靶向药物及主要心血管毒性综述（全文） 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，可分为非小细胞肺癌（）和小细胞肺癌。细胞肺癌（SCLC）。随着近十年肿瘤驱动基因的发现，靶向治疗药物极大地提高了肺癌的治疗效果，尤其是显着延长了患者的生存期。目前较为明确的靶向治疗靶点包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、间充质-上皮细胞转化因子（MET）、人表皮生长因子受体-2（HER）。 -2）等，除抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体和多靶点小分子抑制剂外。与抗肿瘤治疗相关的心血管毒性包括9大类：1）心功能不全/心力衰竭； 2）高血压； 3）冠心病； 4）心律失常； 5）血栓栓塞性疾病； 6) 外周血管疾病和中风； 7) 肺动脉高压； 8) 瓣膜病； 9）心包疾病等。肺癌靶向药物主要心血管毒性概述随着靶向药物的应用和肺癌患者生存期的延长，与抗肿瘤治疗相关的心血管毒性逐渐显现。以往研究表明，与非癌症患者相比，存活5年以上的癌症患者心血管死亡率增加1.3~3.6倍。

本文将回顾肺癌患者靶向治疗过程中可能出现的心血管毒性。 1. EGFR酪氨酸激酶抑制剂 对于EGFR敏感突变的晚期患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的客观缓解率（ORR）可高达80%，高于化疗。显着延长无进展生存期并提高患者的生活质量。因此，EGFR-TKI治疗是EGFR敏感突变晚期患者的一线一线治疗。然而，当第一代EGFR-TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）刚用于临床时，就发现存在不同程度的心血管毒性。例如，吉非替尼可引起急性冠脉综合征，其机制可能是吉非替尼促进血小板生成血栓素A2，直接破坏冠状动脉粥样硬化斑块。总体而言，第一代 EGFR-TKI 对心脏的毒性较小。第二代EGFR-TKI的代表药物包括阿法替尼和达克替尼。阿法替尼除了作用于 EGFR 外，还作用于 HER-2 受体，这引起了人们的担忧，即阿法替尼可能会像曲妥珠单抗一样增加左心室射血分数降低和心力衰竭的风险。然而，随后对阿法替尼的心脏安全性分析表明，与安慰剂相比，阿法替尼并未增加 LVEF 降低的风险；与化疗相比，它确实降低了 LVEF 的风险。

在 1050 研究中达克替尼和吉非替尼的头对头比较中，达克替尼组 4% 的患者患有 1-2 级高血压，1% 患有 3 级高血压。第三代EGFR-TKI的代表药物是奥希替尼。虽然疗效更好，但心脏毒性明显高于第二代一、。一项基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良反应报告系统的回顾性研究表明，奥希替尼显着增加了 QT 间期延长、心力衰竭和心房颤动的风险。奥希替尼延长 QT 的问题最初是在一项大型 III 期临床试验（研究）中发现的。本研究比较了奥希替尼与标准化疗（培美曲塞加铂）在晚期 EGFR 突变患者中的疗效和安全性，发现虽然奥希替尼在总体疗效和安全性方面更胜一筹，但超过 4% 的奥希替尼治疗患者出现 QT延长（主要是 1-2 级），另外 5% 的患者左心室射血分数降低。在另一项奥希替尼与第一代 EGFR-TKI 的随机对照 III 期临床试验（研究）中，奥希替尼组 10% 的患者出现 QT 延长，而对照组（吉非替尼）仅 4% 的患者出现 QT 延长。

在本研究中，奥希替尼组 LVEF 降低的发生率为 3%，对照组为 1%。一项荟萃分析显示，奥希替尼导致 3 级或更高 QT 间期延长的发生率约为 2%。因为QT间期延长3级以上可能导致尖端扭转型室性心动过速的发生，这是一种致命的心律失常，所以需要停用奥希替尼，但停药可能会导致肿瘤快速进展。奥希替尼引起QT间期延长的机制尚不清楚，动物模型研究表明药物诱导的QT间期延长可能与抑制PI3K信号通路有关。近年来，奥希替尼广泛应用于EGFR突变晚期患者，奥希替尼引起左心室射血分数降低和心力衰竭的报道屡见不鲜。在奥希替尼的真实世界研究中，已发现越来越多的心血管毒性事件，一项队列研究发现奥希替尼导致 3 级或更高级别的严重心血管毒性的高发生率4. 9%，主要是由于左心室射血分数降低和心力衰竭。因此，在奥希替尼治疗过程中，要加强心血管毒性监测，及时对症治疗，以免造成严重后果。 2. ALK 抑制剂 ALK 抑制剂为 ALK 基因融合患者的长期生存提供了希望，因为一线 ALK 阳性患者接受晚期 ALK 抑制剂治疗的 ORR 超过 75%，中位生存期超过5年以上，这在以往的晚期化疗中几乎是不可能达到的。

但 ALK 阳性患者有心血管疾病的一个突出特点：静脉血栓栓塞 (VTE) 的风险较高。研究表明，晚期患者VTE的发生率高达8%～15%，ALK基因融合患者的VTE发生率高于整体患者，约为36%。第一代ALK抑制剂克唑替尼也可作用于ROS-1和MET，其主要心血管毒性为窦性心动过缓和QT间期延长。在克唑替尼的一项大规模III期临床试验（PRO?，研究）中，窦性心动过缓的发生率高达10%，多为轻度，无明显的头晕、乏力或低血压等临床表现。 QT间期延长分为两种情况：QTcF≥500 ms的发生率2.1%，QT间期延长≥60 ms的发生率约为5%。此外，在克唑替尼治疗ROS-1阳性患者的II期临床试验中，观察到41.6%的患者发生VTE，因此不能排除克唑替尼治疗和VTE的风险。增加相关性。第二代ALK抑制剂包括色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼（ ）。

色瑞替尼还具有窦性心动过缓和QT延长的心血管毒性。研究表明，与其治疗相关的窦性心动过缓发生率约为1.9%，QTc间期延长发生率约为6.5%；其中1.2%的患者因3~4级心血管毒性导致剂量减少或停药。心包炎或心包积液是与色瑞替尼治疗相关的特定心血管毒性。研究表明，在大约 5.9% 的接受色瑞替尼治疗的患者中观察到心包炎或心包积液 [33]，尽管由于肿瘤进展导致的心包转移不排除这种现象。同样，在艾乐替尼的 II 期临床试验（研究，2007）中，约 5% 的患者出现心动过缓/窦性心动过缓（1 级和 2 级），没有明显症状。尚无艾乐替尼可显着延长QT间期的报道。 可以抑制 ALK 和 EGFR。最突出的心血管毒性是高血压。大约 5% 接受布加替尼治疗的患者有 3-4 级高血压，所有这些患者都需要对症降压治疗。第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼（ ），即使在先前用一、第二代 ALK 抑制剂治疗的患者中，ORR 也为 47.0%，颅内转移瘤的 ORR 高达 6< @3.0%[36].

在接受劳拉替尼治疗的 275 名患者中，4 名 (1.5%) 患有 1-2 级高血压，4 名 (1.5%) 患有 3 级高血压； 6 名患者 (2.2%) 左心室射血分数降低。在一项比较劳拉替尼与克唑替尼的头对头临床研究中，劳拉替尼的 ORR 显着优于克唑替尼（76% vs. 58%），但存在 3-4 级及以上的不良事件（72% vs. 56%），研究显示劳拉替尼组高血压发病率高达18%，其中3级高血压达到10%，而克唑替尼组高血压发病率仅为2%。 3. ROS-1 ( ) 作为 ROS-1 抑制剂，可用于局部晚期或转移性 ROS-1 阳性，以及 NTRK 融合阳性晚期实体瘤。恩曲替尼的主要心血管毒性包括外周水肿和低血压。在一项对 134 名接受恩曲替尼治疗的 ROS-1 阳性患者的荟萃研究中，22 名 (16.4%) 出现外周水肿（所有 1-2 级）； 10 (6.4%) 出现外周水肿； @7.5% ) 有不同程度的低血压，其中 2 例 ( 1.5% ) 为 3 级或以上。

4. MET 抑制剂 MET 基因是一种罕见的肿瘤驱动基因。 MET抑制剂包括克唑替尼、卡博替尼（ ）、萨沃替尼和卡马替尼（ ）。卡博替尼是一种 II 型口服 MET-TKI，具有多个靶点，包括 MET、MET、KIT、RET 和 AXL。卡博替尼的主要心血管不良反应是高血压，大约 7% 接受卡博替尼治疗的患者会出现高血压。萨沃替尼和MET-TKI属于I型，高选择性作用于MET外显子14跳跃突变，研究表明单药有效率40%以上（不论一线或二线治疗），但两者均存在特定的外周水肿不良反应。外周水肿主要是指肢体水肿和面部水肿，其机制尚不清楚，认为可能与毛细血管通透性增加有关。在tepo?的II期临床试验中，高达53.8%的患者出现外周水肿，其中大部分为1-2级不良反应，但7%的患者出现3级或以上的外周水肿反应。在一项对 97 位 MET 外显子 14 跳跃突变晚期患者进行的 临床研究中，未接受治疗的患者的 ORR 高达 68%，接受过治疗的患者的 ORR 高达 41%；包括MET外显子14突变所有治疗患者外周水肿包括MET基因扩增的发生率高达51%（186/364），3-4级水肿发生率为9%。

外周性水肿目前尚无有效的防治措施，但应注意引起水肿的其他疾病，如心功能不全/心力衰竭、静脉血栓栓塞、低蛋白血症和肾脏疾病。 5. HER-2 抑制剂 HER-2 突变仅发生在大约 1% 的 .用于肺癌的主要 HER-2 抑制剂是 T-DM1 和吡咯替尼。 T-DM1对患者的心脏毒性研究较少，而乳腺癌患者的HER-2过表达/突变比例较高，以曲妥珠单抗和T-DM1为代表的抗HER-2靶点较高。该药广泛用于乳腺癌患者，因此主要参考乳腺癌患者。曲妥珠单抗的心脏毒性为临床医生所熟知，并且与 LVEF/心力衰竭降低有明显关联。在一项大型研究中，在接受 TDM1 治疗的 1961 名患者中，心血管毒性的总发生率为 3.4%，其中 2.0% 的患者有 1-2 个 LV 射血分数降低，3-级4 严重左心室射血分数下降/心力衰竭发生率仅为0.7%；此外，严重心肌缺血仅占0.1%，严重心律失常仅占0.1%。占0.7%。在吡咯替尼治疗HER-2突变晚期肺腺癌的II期临床试验中，吡咯替尼组的ORR达到30%，未发现明显的心血管毒性。

因此，靶向 HER-2 突变的靶向药物在治疗中没有明显的心脏毒性，这与乳腺癌患者的抗 HER-2 治疗存在显着差异。 6.安罗替尼，VEGF等多靶点抑制剂，作为多靶点小分子靶向药物，可抑制血管内皮细胞生长因子受体（ ）、血小板源性生长因子受体（PDG?FR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等，减少细胞增殖中的旁路激活，主要通过强烈抑制血管生成通路发挥抗肿瘤作用，目前可用于小细胞肺癌的三线治疗。该研究显示，安罗替尼在三线及以上治疗中的 ORR 为 10.0%，与安慰剂相比，无进展生存期延长 3.0 个月（5.4 个月 vs. 1.4个月，P<0.001）。然而，安罗替尼最突出的不良反应是高血压，发生率高达55%。发生率3-4级重度高血压在10%左右。因此，在安罗替尼临床应用中，应提醒患者监测血压，尤其是有高血压病史的患者，必要时去看心内科医生控制血压。7.抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗作为一种抗单克隆抗体，具有靶向治疗肿瘤血管生成的作用，广泛应用于非鳞状细胞癌患者，其不良反应已为临床医生所熟知。

在 ECOG 4599 研究中，接受贝伐单抗治疗 6 个月的患者的高血压累积发病率为 6.2%（95% CI：3.9%~8.6%） 高血压可能是对贝伐单抗治疗反应的重要预测因素。高血压是靶向药物作用于VEGF最常见的心血管不良反应，其机制可能与一氧化氮合酶降低、纤溶酶原激活物抑制剂-1活性升高、血管内皮一氧化氮升高有关。产量减少，导致患者血压升高。此外，作用于VEGF的靶向药物还可以降低体内微血管的密度，减少微循环中的血管总量，导致人体内外周血管阻力增加，动脉血压。贝伐单抗可能对心脏功能有不良影响。在对 2366 名患者的荟萃分析中，贝伐单抗治疗的患者出现症状性心功能不全的发生率为 1.6%。老年患者和已有心脏病的患者发生心功能不全/心力衰竭的风险可能更高。贝伐单抗诱发心功能不全的可能机制一方面与高血压有关，因为动脉血压升高导致心脏后负荷增加；另一方面，贝伐单抗可能会减少心肌毛细血管血供，降低心肌收缩力，促进心肌纤维化。幸运的是，贝伐单抗引起的心功能不全是可逆的，停药后可能会自行消退。

贝伐单抗的另一个心血管毒性是血栓栓塞。众所周知，贝伐单抗的适应症是非鳞状细胞癌，因为贝伐单抗可能会增加鳞状细胞癌患者的出血风险。虽然贝伐单抗的不良反应之一是出血，但同时血栓也是贝伐单抗的严重不良反应，主要是动脉血栓形成。在一项超过 20,000 例患者的荟萃分析中，贝伐单抗诱发的血栓事件的总发生率为 3.8%，其中心肌梗塞的发生率约为 1.5%。另一项荟萃分析纳入1 745例贝伐单抗联合化疗患者，发现贝伐单抗联合化疗较单纯化疗显着增加动脉血栓事件风险（HR=2.0, 95%CI：1.@ >05~3.75, P=0.031)，但没有增加静脉血栓形成的风险。贝伐单抗引起动脉血栓的机制尚不清楚，可能与阻断VEGF通路有关，因为VEGF本身可以促进血管内皮细胞增殖，保护血管内皮细胞和小血管的完整性，而阻断VEGF可能导致血管内皮功能障碍。内皮损伤、内皮细胞功能障碍以及内皮细胞下方胶原蛋白层的易暴露会激活组织因子，进而增加血栓栓塞事件。一旦发生严重血栓事件，应停用贝伐单抗并给予抗凝治疗。

在接受贝伐单抗治疗的患者中，抗凝并未显着增加出血风险。结论 肺癌靶向治疗相关的心血管毒性并不少见。心律失常可能是肺癌靶向治疗中最突出的心血管毒性，其中QT间期延长危害最大。在接受奥希替尼和 ALK 抑制剂的患者中，应特别注意 QT 间期延长。高血压是抗 VEGF 治疗和第三代 ALK 抑制剂中关注的心血管毒性，尤其是在大多数接受安罗替尼治疗的患者中。靶向 HER-2 的靶向药物心脏毒性相对较小。接受MET抑制剂和ROS-1抑制剂治疗的患者外周水肿发生率较高，且多数患者病情较轻，应排除心功能不全和静脉血栓形成引起的水肿。在现实世界中，肺癌靶向药物的心血管毒性可能高于临床研究中报道的，因为入组临床研究的患者是经过筛选的，可能会排除既往有心血管疾病的患者，而现实世界中的患者有心血管疾病的各种基础疾病和高危因素，靶向治疗可能会加重现有的心血管疾病。此外，临床研究中患者的随访时间较短，而现实世界中肺癌患者的生存时间越来越长，接受的治疗类型可能更多，因此在治疗期间可能会出现更多的心血管毒性。随访过程，这往往是临床试验中难以观察的结果。因此，在临床实践中需提高警惕，注意监测和处理肺癌靶向治疗相关的心血管毒性，以进一步提高患者的生活质量，改善肺癌患者的预后。