2020年见证13年未变的肝细胞癌首选治疗方案

文章 | 张洪涛（宾夕法尼亚大学副教授）

2020年是见证年。这一年，我们见证了许多重大事件。

5月14日，新英格兰医学杂志（NEJM）公布了一项肝细胞癌3期临床试验的结果[1]。这项研究关乎全世界数百万人的生命，因为它将改变目前肝细胞癌一线治疗的标准。总之，这项临床研究的结果表明，与现有的最佳药物相比，新疗法可以将死亡风险降低 42%。

由此，我们将在2020年见证13年不变的肝细胞癌首选治疗方案的变化。

为什么这是一个大事件？因为肝癌在中国造成了巨大的疾病负担。我国肝癌年发病率为46.60,000，是新冠肺炎的5倍；死亡率42万，是新冠肺炎的90倍。

现在有专家认为，新冠肺炎疫情可能会出现第二波，也可能持续两年。然而，肝癌没有一波波，每年都有这么多，一年365天都有人生病和死亡。

那么这个即将到来的“升级版”肝癌治疗方法是什么？

“双剑合璧”改变肝癌治疗规则

这项新报告的临床研究是一项在全球范围内进行的开放标签 3 期临床试验。患者为无法手术切除且需要一线治疗的肝细胞癌患者。本次临床研究旨在探讨“阿特珠单抗+贝伐珠单抗”等“两把剑联合”联合疗法是否比索拉非尼更具优势。

索拉非尼目前是此类癌症的标准治疗方案。“ + ”是一种新的治疗方案。其中，阿替珠单抗是一种PD-L1抗体药物，属于癌症免疫疗法，贝伐珠单抗通过抑制肿瘤组织的血管生成来抑制癌细胞的生长。

本次试验中，501名患者被随机分配到“阿特珠单抗+贝伐珠单抗”组（以下简称“双健合璧”组）或索拉非尼组。在接受索拉非尼治疗的患者中，中位无进展生存期 (PFS) 为 4.3 个月；相比之下，“双剑联合”治疗将中位无进展生存期提高至6.8 个月（下图）。

图片来源：N Engl J Med 2020；382：1894-905

图片来源：N Engl J Med 2020；382：1894-905

从上图所示的生存曲线来看，索拉非尼组的中位生存时间为13.2个月，这意味着此时有一半的患者存活了下来。作者分析数据时，“两刀合一”组的中位生存期尚未达到。相比之下，后者的死亡风险降低了42%，具有统计学意义。索拉非尼组12个月总生存率（OS）为54.6%，“双剑联合”组提高至67.2%。

治疗过程中，接受“双剑联合”治疗的18例患者出现完全缓解，即肿瘤完全消失，占该组5.5%，但索拉非尼组无一例完全缓解。缓解。舒适。这个数据不需要过多解释。大家都知道，治疗后缓解越彻底，药物的治疗效果越好。

临床研究还调查了患者的生活质量。接受索拉非尼治疗的患者中有一半在治疗 6 个月后生活质量恶化。相比之下，“双剑联合”治疗后，同样比例的患者在11.2个月后生活质量出现恶化。这意味着总体而言，“双剑联合”治疗组平均有超过7个月的高质量生存时间。

图片来源：N Engl J Med 2020；382：1894-905

综上所述，“双剑联合”在疗效上碾压了索拉非尼，展现了OS和PFS的优势，不仅延长了患者的生命，也让患者获得了良好的生活质量，在不良反应方面也是如此。没有什么可担心的。基于本次临床研究结果，可以预期“阿替珠单抗+贝伐珠单抗”将取代索拉非尼，成为晚期肝细胞癌的一线标准治疗药物。

作为这项3期临床研究的重要研究者，嘉会国际癌症中心、哈佛医学院的朱秀轩教授（朱）认为，联合贝伐珠单抗无疑将为晚期肝细胞癌患者提供治疗。更有效的治疗。同时，朱教授希望在未来的研究中继续探索该肝癌治疗方案的其他合适人群，从而更准确地造福肝癌患者。

昨天和今天的肝细胞癌

肝癌是一种非常恶性的癌症。在中国，每年有46.60,000例肝癌新发病例，42.20,000人因此而死亡[3]。中国的病例和死亡人数是美国的十多倍。

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型（约占 85% 至 90%），主要发生在慢性肝炎（B 型或 C 型）或酗酒引起的肝硬化患者中。在中国肝细胞癌患者中，几乎占全球病例的一半。对于早期可进行根治性手术的患者，肝细胞癌的5年生存率为57%[4]，但通常在确诊时，肝细胞癌已处于晚期，无法进行根治性切除。 . 在美国，肝细胞癌的总体 5 年生存率仅为 21.9% [5]。

索拉非尼是一种多靶点靶向药物，已被批准用于肾癌、肝癌和甲状腺癌的适应症。在 2007 年进行的一项 3 期临床试验中，索拉非尼对不能手术的肝细胞癌显示出显着效果：与安慰剂相比，索拉非尼将患者的总生存期 (OS) 从7.9 个月提高到 10.@ >7 个月[6]。美国 FDA 也立即批准索拉非尼用于不可切除的肝细胞癌。从那时起，索拉非尼已成为该适应症的标准一线治疗药物。也就是说，在患者确诊为晚期肝细胞癌后，索拉非尼是治疗的首选。

在接下来的10年里，虽然索拉非尼受到了各种新药的挑战，但其作为一线治疗药物的主导地位并未动摇，即使乐伐替尼在两年前通过了非劣效性3期临床试验，结果也成为一线肝癌治疗的另一种选择[7]。

贝伐单抗是新疗法“双剑”组合的又一成员。这种抗VEGF抗体可以通过阻断VEGF的作用来抑制新生血管的形成，降低血管的通透性。但在肝癌的临床试验中，贝伐单抗在挑战索拉非尼方面一直未能成功。无论是作为单药使用，还是联合化疗或联合EGFR抑制剂，贝伐珠单抗在晚期肝细胞癌的治疗中一直不尽如人意。

虽然一直没有成功，但肝癌的研究人员一直致力于贝伐单抗。最新研究表明，贝伐单抗可以通过抑制VEGF通路来帮助克服VEGF引起的免疫抑制，从而在抗PD-L1的的基础上进一步提高治疗效果[8]。现在，贝伐珠单抗在与阿特珠单抗“双刀剑法”之后终于取得了成功。

肝细胞癌的未来

是一种 PD-L1 抗体，是一种癌症免疫治疗方案。在早期的临床试验中，也曾单独作为晚期肝细胞癌的一线治疗，但效果不如贝伐珠单抗，研究人员果断停止了治疗。与的探索，以及后来的临床试验都集中在“两刀合一”方案上。

在副作用方面，索拉非尼组与“双剑联合”组的治疗差异不大。但“双刀双璧”组高血压比例较高，有15%的患者因不良反应退出试验。相比之下，索拉非尼组只有10%。

胃肠道不良反应是“两剑合一”的主要问题。“双剑联合”组上消化道出血的比例较高（7% vs. 4.5%）。在临床试验中，排除了患有免疫自身反应性疾病、活动性乙型或丙型肝炎病毒感染以及未经治疗或未完全治疗的食管或胃静脉曲张的食管或胃静脉曲张患者。这些患者可能不适合“双剑合璧”治疗，或者“双剑合璧”疗效不明。

本次3期临床试验的另一位重要研究人员、在肝癌治疗领域多年的国家卫健委肝癌专家组组长秦树奎教授强调，临床医生应严格评估身体状况和肝脏患者的功能、治疗策略和用药要规范，主要参考高水平循证医学证据，不宜随意超适应症使用。

其他肿瘤免疫治疗抗体药物也有望在肝细胞癌的治疗中获得一席之地。但目前，他们只是在索拉非尼之后的二线治疗中取得了一些收获。今天的临床研究结果表明，晚期肝癌一线治疗新标准将出现，索拉非尼的霸主地位将被取代。江湖的挑战规则也将发生变化，未来的疗法将挑战新霸主而不是索拉非尼。

不过，“两把剑”能继承索拉非尼的江湖，却不一定能承袭索拉非尼的荣耀，因为目前已有多项癌症免疫药物联合治疗的临床试验正在进行中。“阿蒂珠单抗+贝伐珠单抗”是唯一一家，还是存在争霸局面？这将取决于其他临床试验的进展速度，以及其他项目的治疗效果。