中国有多项研究跻身口头报告之列，肝癌靶向治疗的新思路

2020年5月29日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会——肿瘤学界年会开幕。受新冠疫情影响，本次年会在网上召开。口头报告中包含了中国的多项研究。其中，一项比较多纳非尼和索拉非尼在肝细胞癌一线治疗中的头对头的II/III期研究引起了国内外专家的关注。该研究由四川大学进行。华西医院毕峰教授在会上作了口头报告。【肿瘤资讯】专栏【ASCO中国之声】首次采访毕峰教授，请毕教授分析本研究的成果和价值。

毕峰教授

四川大学华西医院肿瘤内科（腹部）主任

信号转导与分子靶向治疗实验室主任

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会主任委员

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会副理事长

中国老年医学会肿瘤分会副会长

中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤综合分会常委、生物治疗专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）主任，CSCO胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、NET专家委员会委员

分子靶向治疗通讯主编

国家杰出青年科学基金获得者

国家自然科学基金重大项目、科技部重大项目评审专家

国家科技进步奖评审专家

通过药物改造提高疗效和降低毒性是肝癌靶向治疗的新思路

毕峰教授：肝癌是我国的主要癌症。我国每年新增肝癌近50万例，死亡42万例，占全球肝癌发病和死亡人数的一半以上。目前肝癌的治疗以手术为主，但手术效果不佳，往往术后一两年会复发，不是肝内转移，就是肝外转移。所以光靠手术显然是不够的。在肿瘤的治疗中，我们都梦想着通过一种或几种分子的阻断，通过一种或几种药物的治疗，肿瘤可以消失。这是我们几代人的梦想，这就是近年来兴起的肿瘤分子靶向治疗。当然，近年来，以PD1/PD-L1单克隆抗体为代表的肝癌免疫疗法已经出现。免疫疗法虽然效果不错，但只有百分之十几的人群可以受益，而我们在治疗前没有办法识别这部分人群，所以仍有80%到90%的肝癌患者仍然无法从免疫系统中恢复。受益于治疗。无论是小分子靶向治疗还是免疫治疗，都不能完全治愈肝癌，也不能单独使患者获益最大化，因此联合治疗成为重要手段。目前肝癌的标准一线治疗是以索拉非尼为代表的小分子靶向药物。这种药物的疗效比较有限，副作用也比较大，部分患者不能耐受。所以，如何进一步提高新药疗效，降低毒副作用，是肿瘤科医生面临的一大难题。肝癌治疗复杂的一个原因是它没有像肺癌那样明确的驱动基因，我们尝试了很多针对特定分子的治疗方法，比如cMET分子，它是肝细胞生长因子的受体. 寄希望于这种分子，单用抗cMET小分子抑制剂或单克隆抗体，甚至联合使用在肝癌中都没有取得好的效果。那么，在索拉非尼的基础上，通过重构进一步提高疗效，降低毒副作用，是肝癌治疗的新思路。肝癌治疗复杂的一个原因是它没有像肺癌那样明确的驱动基因，我们尝试了很多针对特定分子的治疗方法，比如cMET分子，它是肝细胞生长因子的受体. 寄希望于这种分子，单用抗cMET小分子抑制剂或单克隆抗体，甚至联合使用在肝癌中都没有取得好的效果。那么，在索拉非尼的基础上，通过重构进一步提高疗效，降低毒副作用，是肝癌治疗的新思路。肝癌治疗复杂的一个原因是它没有像肺癌那样明确的驱动基因，我们尝试了很多针对特定分子的治疗方法，比如cMET分子，它是肝细胞生长因子的受体. 寄希望于这种分子，单用抗cMET小分子抑制剂或单克隆抗体，甚至联合使用在肝癌中都没有取得好的效果。那么，在索拉非尼的基础上，通过重构进一步提高疗效，降低毒副作用，是肝癌治疗的新思路。它是肝细胞生长因子的受体。寄希望于这种分子，单用抗cMET小分子抑制剂或单克隆抗体，甚至联合使用在肝癌中都没有取得好的效果。那么，在索拉非尼的基础上，通过重构进一步提高疗效，降低毒副作用，是肝癌治疗的新思路。它是肝细胞生长因子的受体。寄希望于这种分子，单用抗cMET小分子抑制剂或单克隆抗体，甚至联合使用在肝癌中都没有取得好的效果。那么，在索拉非尼的基础上，通过重构进一步提高疗效，降低毒副作用，是肝癌治疗的新思路。

多纳非尼研究成功，在肝癌治疗领域取得重要突破

毕峰教授：泽井公司的多纳非尼在这方面做了很好的尝试。它用氘取代了索拉非尼的甲基，从而显着提高了药物的稳定性并减少了与血液的接触。理论上可以提高疗效，减少毒副作用。是这样吗？通过Ⅰ期攀爬试验，我们发现这种药物有一定的疗效，尤其是副作用是可以预防和控制的。因此，我们进一步扩大I期样本量，进入IB期，纳入100余名患者，分成两个剂量组进行探索，发现该药只需索拉非尼一半剂量即可达到类似效果。，而且毒副作用小。因此，我们大胆设计了一项III期临床研究，并与秦树奎教授共同领导完成了本次试验。该研究得到了全国近40个肿瘤中心的大力支持。共筛选了1000多名患者，最终入组668名患者。均为不能手术或转移性肝癌患者，以 C期居多，门静脉癌栓居多，90%的患者有乙肝感染。入组患者的基线特征一是病情较重，二是患者特征符合我国国情。我国有近亿人是乙肝病毒携带者，乙肝-肝硬化-肝癌，我们称之为三部曲。许多乙肝病毒携带者会发展为肝硬化，相当一部分患者会发展为肝癌。这也是我国成为肝癌大国的主要原因。过去我们在治疗上照搬了一些西方的方法，但有些药物适合西方，而东方不适合。因为在欧美发达国家，肝癌大多是酒精性肝硬化发展而来，或者是丙肝病毒感染引起的，这和我们中国的情况明显不同。我们的研究完全符合我们自己的国情。这是国内首个完整完成的肝癌小分子靶向药物多中心临床研究。结果非常可喜。在研究开始之前，我们希望多纳非尼在疗效上至少不逊于索拉非尼，在毒副作用上肯定低于索拉非尼。我们的结果远远超出预期。多纳非尼不仅毒副作用更低，疗效也高于索拉非尼，中位总生存期延长近2个月，是肝癌治疗领域的重要突破。毒副作用的减少有利于患者的用药，也有利于我们对患者的管理。疗效也高于索拉非尼，中位总生存期延长近2个月，是肝癌治疗领域的重要突破。毒副作用的减少有利于患者的用药，也有利于我们对患者的管理。疗效也高于索拉非尼，中位总生存期延长近2个月，是肝癌治疗领域的重要突破。毒副作用的减少有利于患者的用药，也有利于我们对患者的管理。

多纳非尼研究的未来方向

冯毕教授：这项研究的成功，是我们12年来肝癌临床研究的一个重要突破。12 年来，我们还没有一种药物超过索拉非尼。今天，中国的一种药物终于实现了，为中国广大的肿瘤患者带来了福音，对肝癌的治疗意义重大。我们不仅取得了研究成功，而且相信中国产品在价格和可及性方面更具优势，能够真正让中国肿瘤患者看到、使用和买得起分子靶向治疗药物。当然，在多纳非尼获批上市后，我们会进一步扩大样本量来评估疗效和副作用，也就是IV期临床研究。我们还将其与免疫药物如PD1/PD-L1单克隆抗体相结合。为探索新的联合疗法，我们期待更多的患者和医生加入我们的研究团队，为中国癌症患者服务，也希望我们的成功可以应用于全球广大的肝癌患者。

研究介绍

这是一项开放标签、随机、多中心 II/III 期研究，旨在评估多纳非尼和索拉非尼作为晚期肝癌一线治疗的疗效和安全性。目前，索拉非尼仍是治疗晚期肝癌的标准一线药物。多纳非尼是一种新型多激酶抑制剂，在之前的肝癌 Ib 期研究中显示出潜在的益处。该研究包括来自中国 37 个地区的不可切除或转移性肝癌患者，他们被随机分配（1：1） 至多纳非尼或索拉非尼。研究的主要终点是总生存期（OS）、疗效分析主要基于全分析集（FAS），四川大学华西医院毕峰教授、南京金陵医院的秦树奎是该项目的主要研究人员。从 2016 年 3 月到 2018 年 4 月，668 例患者（多纳非尼 334 例和索拉非尼 334 例），其中 FAS 分析集中的 659 例（328 例对 331 例）。

2%) vs 309 (93.1%)]，以及导致治疗中止的 AE [101 (3< @0.3%) vs 141 (42.5%)]，以及发生严重不良事件的患者更少 [55 (16.5%) vs 67] (2<@0.2%)，P=<@0.2307]。多纳非尼常见不良反应包括手足皮肤反应（5<@0.5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（4<@0.5%）、血胆红素升高（39.0%） 、血小板减少症（37.8%）和腹泻（36.6%）。

多纳非尼可显着改善OS，安全性和耐受性优于索拉非尼，有望成为晚期肝癌的一线治疗药物。

参考

Bi F, Qin SK, Gu SZ, et al. as -line in : 一个 open-, , II/III 。2020 ASCO，4506.