EGFR敏感型活化突变非小细胞肺癌的耐药机制研究进展

【摘要】目前，肺癌分子分型中特异性癌驱动基因的靶向治疗已取得重大进展。以吉非替尼为代表的表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向药物可以大大缓解EGFR敏感激活突变型非小细胞肺癌（non-cell lung）患者的临床症状，延长其生存时间。无进展生存期（无进展，PFS）。但这些药物在临床应用中必然会产生耐药性，肿瘤耐药和复发成为TKI药物临床应用的最大障碍。在肿瘤细胞的表型中，耐药性是一个重要的表型特征。吉非替尼类 TKI 的耐药机制包括癌症驱动基因的二次突变、绕过构建癌症通路、组织学转化和上皮间质转化（-，EMT）等，而肿瘤微环境因素和肿瘤干细胞（stem, CSCs）的存在被认为是药物出现的关键因素阻力并引起了广泛关注。肿瘤微环境对肿瘤细胞的耐药性和其他表型具有非常重要的影响。由于血液供应相对落后，实体瘤组织存在缺氧。肿瘤微环境对肿瘤细胞的耐药性和其他表型具有非常重要的影响。由于血液供应相对落后，实体瘤组织存在缺氧。肿瘤微环境对肿瘤细胞的耐药性和其他表型具有非常重要的影响。由于血液供应相对落后，实体瘤组织存在缺氧。

已发现缺氧环境与肿瘤细胞的存活、增殖、凋亡、迁移和浸润有关，可促进肿瘤的恶变。同时，肿瘤微环境在肿瘤治疗过程中常伴有炎症特征。因此，本研究研究了低氧微环境及相关炎症因子在实体瘤肺癌对吉非替尼获得性耐药中的作用及调控机制，以及肿瘤微环境相关耐药机制在EGFR-TKIs在自然中的作用。并彻底探索获得的耐药细胞。本研究采用该方法检测了不同突变细胞中乙醛脱氢酶（α，ALDH）作为CSCs标志物的分布情况，通过体外球化验证了 ALDH 阳性细胞形成肿瘤球体的能力。研究吉非替尼和低氧环境对肺癌细胞的影响，研究其对肺癌细胞表型的影响。采用细胞生长、细胞周期等实验方法观察细胞生物学特性的变化及相关信号通路的表达。此外，RNA-seq 技术用于检测和比较缺氧和吉非替尼处理的细胞与 ALDH 阳性细胞之间转录物表达的差异。筛选出IL-6作为重要的耐药相关基因，研究IL-6的功能和临床预后意义。最后，

结果表明：1.肿瘤微环境中缺氧因子与吉非替尼的联合作用可通过激活EMT通路协同增加细胞对吉非替尼的耐药性，并伴有ALDH阳性细胞和吉非替尼。静息细胞增多。IL-6 在吉非替尼耐药和 ALDH 阳性细胞中起重要作用。2.炎症因子IL-6在肿瘤微环境中的作用研究发现，IL-6可以通过JAK-信号通路作用于细胞，激活细胞的EMT通路，增加ALDH的表达. IL-6的表达强度与临床总生存期呈负相关。3. EMT激活伴随肿瘤微环境中ALDH阳性CSCs升高的耐药机制存在于EGFR-TKI天然和获得性耐药细胞中。上述研究表明，肿瘤微环境中的缺氧因子和炎症相关因子在吉非替尼耐药的发展中起重要作用，主要是通过激活EMT和富集ALDH阳性肺癌干细胞样细胞。的。合理选择针对肺癌细胞特异性耐药机制的治疗策略对临床治疗具有重要意义。本研究为EGFR-TKI耐药的发展提供了新视角，为未来非小细胞肺癌治疗策略的选择提供了新思路。