肝癌晚期治疗的显著差异，你知道吗？！！

目前治疗肝癌的主要方法仍是手术、放射介入、化疗等，但治疗效果往往不尽如人意。寻求治疗肝癌的新方法势在必行。近年来，肿瘤免疫治疗逐渐成为当前临床研究的热点。肿瘤免疫治疗的特点是激发特异性免疫反应，增强机体对肿瘤的免疫排斥能力，抑制和杀伤肿瘤细胞，从而降低肿瘤复发转移的能力。肝脏是人体重要的免疫器官。对于肝癌患者，可选择免疫疗法作为有效的治疗方法。

早期/中期 HCC 的 II/III 期随机临床试验

晚期 HCC 的 III 期临床试验

一、免疫单一疗法

1.纳武单抗

基于-040研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2017年9月加速批准索拉非尼治疗失败的HCC患者作为HCC的二线药物，标志着HCC治疗正式进入免疫时代。

随后的 459 研究旨在探索纳武利尤单抗与索拉非尼相比在晚期 HCC 患者中的一线治疗效果。结果显示，纳武利尤单抗组的总生存期（OS）与索拉非尼治疗组相比有明显延长趋势，但差异未达到统计学意义（HR=0.85 [95% CI ：0.72-1.02]，p=0.02]@>0752）。

2.派姆单抗

根据 -224 研究的结果，FDA 于 2018 年 11 月加速批准派姆单抗作为 HCC 的二线药物，用于治疗索拉非尼失败的 HCC 患者。

2019年ASCO大会公布的-240研究结果显示，ORR达到18.3%（-224 ORR为17%），与-224研究结果基本一致。与安慰剂相比，博利珠单抗呈现出强劲的OS和PFS获益趋势，显示派姆单抗在晚期肝癌二线治疗中的获益，并重新验证PD-1单药治疗肝癌二线治疗的疗效.

HCC二线治疗III期临床试验

此外，国产抗PD-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗（SHR-1210）用于晚期HCC患者二线及以上治疗）的II期研究结果作为“最新突破性进展”在大会上发表。此次会议。共有 220 名晚期肝癌患者参加了试验。患者客观缓解率（ORR）高达13.8%，6个月总生存率（OS）为74.7%，与全球同类PD-1单克隆抗体，安全性极佳。

抗 PD-1 mAb BGB-A317（）治疗 HCC 的 I 期试验也取得了优异的结果。共有27例患者符合疗效评价标准。这些可评估患者中有 12 名在数据截止时仍在接受治疗，大多数（7 名）仅完成了一项基线后肿瘤评估。在 3 名患者中观察到确认或未确认的 PR，均为 HBV 阳性 HCC 患者。-301研究直接比较了替雷利珠单抗和索拉非尼的疗效和安全性。

二、免疫组合

1.PD-1/PD-L1 mAb 联合 CTLA-4 mAb

➤ 040（队列4）研究

在 2019 年 ASCO 大会上提出的 040（） 研究，探索性评估了三种不同剂量的纳武单抗和易普利姆玛的安全性和有效性。该研究共纳入了 148 名接受索拉非尼治疗的患者，其中 88%有血管侵犯或肝外扩散，91% 有 BCLC C 期。患者被随机分为以下 3 组：

客观缓解率 (ORR) 由设盲的独立中央审查委员会 (BICR) 根据实体瘤评估标准 1. 版本 1 (v 1.1）) 在至少 28 个月后评估随访率为 31%。其中，A组、B组和C组的疾病控制率（DCR）分别为54%、43%和49%。截止数据截止，DoR为17.5个月，其中A组7例完全缓解（CR），4例CR。本研究结果首次证明表明纳武利尤单抗联合易普利姆玛治疗晚期肝癌疗效显着，安全性可控。

➤ 研究

本研究旨在探讨PD-L1单克隆抗体联合CTLA-4单克隆抗体对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性。在之前的1/2期研究中，联合用药和双药联合治疗均显示出一定的效果。在扩大样本数据后，立即开展了这项III期研究，预计将在全球15个国家开展，入组患者1200人。试验的主要终点是 OS。

2.局部治疗联合免疫治疗

经动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融（RFA）和放射治疗可以增强免疫治疗的效果。目前，免疫联合局部治疗的临床研究正在积极开展。

IO 作为切除/RFA 后辅助或新辅助治疗的临床试验

3.免疫联合分子靶向治疗

免疫检查点抑制剂联合靶向治疗

LEAP-002是一项 III 期临床研究，旨在评估 + 与 + 安慰剂作为晚期 HCC 一线治疗的安全性和有效性。2018年ASCO会议公布的Ib期研究结果显示，纳入疗效分析的26例患者中，完全缓解1例，部分缓解10例，病情稳定15例，ORR达到42.3 %，DCR 在 100% 时，PFS 达到 9.69 个月。本研究的数据在 2019 年 AACR 会议上进行了更新。研究者评估的达到客观缓解的患者数量从 11 名增加到 13 名，独立评估委员会评估了 3 名完全缓解的患者和 15 名部分缓解的患者。ORR 高达 60%，DCR 为 93.3%。

根据临床前数据，() 和 () 的组合可能具有协同作用。贝伐单抗可能通过逆转 VEGF 介导的免疫抑制作用来促进阿特珠单抗的活性，从而促进 T 细胞浸润到肿瘤中，理论上增加抗肿瘤免疫反应。2018年7月，基于Ib期临床研究（试验编号）结果，阿特珠单抗+贝伐单抗治疗晚期未治疗肝细胞癌获得FDA突破性疗法认定。该研究包括 23 名晚期不可切除或转移性肝细胞癌患者。每 3 周给予 + 贝伐单抗 15 mg/kg。最终结果显示，研究者评估的缓解率为61%，疾病控制率为83%；独立审查机构评估响应率为65%，疾病控制率为96%。安全性方面，3-4级不良反应发生率为28%，耐受性尚可。2018年ESMO更新数据，分析73例晚期肝癌患者，ORR显着降低，研究者评估为34%，独立评估为27%。贝伐单抗联合（研究）的III期研究正在进行中。

HCC免疫治疗的III期临床研究

总结

晚期HCC的治疗已逐渐从化疗、靶向治疗、免疫治疗转向联合治疗。肝癌的治疗还有很长的路要走。我们期待一系列免疫相关临床研究的开展，为肝癌精准治疗带来突破。

HCC 的治疗前景

参考：

1.- 用于 : 和 .

. 2019;8:221–238.

2.高远、石艳艳、于国宏、齐耀月、王以轩、丁爱萍、邱文生。肝细胞癌免疫治疗现状与进展[J]. 精准医学杂志, 2018, 33(03):193-196.