医保可及性好的靶向药仍是医生更青睐的选择

*仅供医疗专业人士阅读和参考

有充分的疗效和安全性证据，且医保良好的靶向药物仍是的首选。

在最近的欧洲肺癌大会（ELCC）上，公布了第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）福美替尼III期注册临床研究结果。与第一代标准治疗组相比，福美替尼在主要研究终点上取得了积极成果，显着延长了 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌 () 患者的中位无进展生存期 (PFS) [1]，但总体生存 (OS) 数据不成熟。

对于EGFR突变阳性的患者，EGFR-TKI已经是“三代同族”，此后将进入第三代EGFR-TKI的“三足鼎立”阶段，可及给医生和病人。药物种类越来越多。那么在临床实践中应综合考虑哪些因素，并根据目前的循证医学证据，为患者选择最适合的EGFR-TKI？

治疗价值充分凸显，三代EGFR-TKI一线使用是大势所趋

在过去的十年里，肺癌靶向治疗的发展非常迅速，而EGFR突变领域更是显得尤为重要。就是这样。在现有的第三代EGFR-TKI中，奥希替尼在2017年率先在EGFR敏感突变阳性晚期患者一线治疗中取得阳性PFS结果。与第一代标准治疗组相比，中位PFS为8.7m显着延长（18.9m vs 10.2m），也远高于之前的第二代EGFR-TKI。报告的mPFS结果[2]标志着第三代EGFR-TKI开始成为一线治疗的新标准。

继奥希替尼成功后，我国研制的第三代EGFR-TKI阿美替尼在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一线治疗III期研究的PFS阳性结果【结果】 3]。在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上，公布了第二个国产第三代EGFR-TK富美替尼用于晚期一线治疗的部分研究成果。

从三项研究的主要终点来看，上述三种第三代EGFR-TKI的一线治疗在延长患者中位PFS方面同样有效。治疗组患者中位PFS接近19-21个月（18.9-20.8个月），与对照组相比，疾病进展或死亡风险为显着降低（PFS HR=0.44-0.463）[1-3]。

这些发现进一步支持第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗，一种对晚期 EGFR 敏感突变阳性患者进行全程管理的策略。第三代EGFR-TKI靶向药物临床选择应考虑哪些因素？

奥希替尼疗效证据充足，一线状态略好

虽然三个三代EGFR-TKI一线治疗的PFS数据具有可比性，但奥希替尼目前拥有最完整的一线选择证据链，也是目前最完整的一线治疗证据链选择。唯一在*OS数据中取得阳性结果的第三代EGFR-TKI：接受奥希替尼治疗的患者中位OS为38.6个月，比第一代EGFR长6.8个月-TKI对照组是目前唯一2018年实现OS和PFS均阳性的EGFR-TKI[4]。研究对照组65%的患者接受了二线治疗，其中（47%）交叉至奥希替尼组，因此奥希替尼的OS获益更有价值。

图1.奥希替尼在研究中取得突破，显着延长患者的中位OS

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在公布三项第三代 EGFR-TKI 临床研究的 PFS 疗效数据时，奥希替尼、阿美替尼和福美替尼的 OS 数据成熟度分别为 25%、29% 和 32%，OS HR值为 0.63 (95%CI 0.45-0.88, P=0.0068）, 0. 82 (95 %CI 0.57-1.17, P=0.28） 和 0.94 (95%CI 0.65- 1.36, P=0.7446）. 此外，所有三项研究都允许对照组患者跨入实验组，可能会“稀释” OS 益处，因此阿美替尼是否奥希替尼而福美替尼最终能否达到生存获益还有待检验。

奥希替尼是目前唯一发表了关于中枢神经系统 (CNS) 转移性病变详细疗效数据的第三代 EGFR-TKI。 ：基线脑转移患者接受奥希替尼以获得更好的 PFS（15.2 个月 vs.9.6 个月，HR=0.47）；神经系统（CNS）转移，奥希替尼可将患者CNS进展或死亡风险降低52%（CNS mPFS：NR vs. 13.9个月，HR=0.48）@ >，并能减少新的中枢神经系统病变的出现，治疗组和对照组新出现的中枢神经系统病变比例分别为12%和30%[5]。

图2.奥希替尼治疗中枢神经系统疗效数据

目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、日本肺癌学会（JLCS）等国内外权威指南，一致推荐奥希替尼用于晚期EGFR突变阳性的一线治疗，其中NCCN、ESMO、JLCS指南将奥希替尼列为唯一“首选”的一线治疗方案，这也是基于奥希替尼治疗的充分循证医学证据.

良好的安全性和可及性让奥希替尼更受医患双方青睐

奥希替尼是第三代EGFR-TKI，除了疗效优异外，安全性也不错。研究中与对照组相比，奥希替尼组≥3级药物治疗相关不良事件（奥希替尼vs第一代TKI=18% vs 29%）、患者对治疗的耐受性、临床症状缓解和报道的生活质量也相对较好[7]。

虽然第三代EGFR-TKI治疗的总体安全性和耐受性良好，但一线治疗奥希替尼、阿美替尼和福美替尼的安全性数据仍可横向比较。发现了一些差异：

奥希替尼治疗最常见的不良事件 (AE) 为皮疹 (59%) 和腹泻 (60%)，但≥3 级较低 (1%) /3%)，并且在临床实践中经历过；

用阿美替尼治疗的最常见 AE 是血清肌酸磷酸激酶 (CK) 升高 (35.5%)，AST /ALT 升高 (29.9%/29.4 %)等，其中≥3级CK升高的发生率为7%；

治疗最常见的 AE 是 AST/ALT 升高 (25%/28%)。

在二线治疗、术后辅助治疗等多项临床研究和真实世界研究中，奥希替尼治疗已显示出良好的安全性，不良事件的发生率和严重程度较低，患者的生活质量保持稳定或改善[8-10]。随着当今癌症治疗的发展，对治疗安全性和患者生活质量的重视程度越来越高。长期使用奥希替尼积累的安全性相关数据将为临床用药提供重要参考。

除了疗效和安全性之外，药物的可及性是患者在临床实践中选择治疗药物时必须考虑的一个因素。奥希替尼在这方面做了很多努力，特别是2020年12月，奥希替尼一线治疗药物正式纳入国家医保目录，大大降低了治疗费用，减轻了患者治疗的经济负担，并在临床实践中惠及了数千名中国患者。

作为第三代 EGFR-TKI 的领导者，奥希替尼在早期患者中也表现出优异的疗效。替替尼可将 IB-IIIA 期 EGFR 突变阳性患者的疾病进展或死亡风险降低 80%，并有望带来长期生存获益 [11]。

最近在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的最新中国亚组研究数据显示，中国IB-IIIA期患者亚组的DFS HR为0.18（95%CI 0.10-0.33）.这意味着辅助奥希替尼也可以为中国IB-IIIA患者带来显着的益处，疾病复发或死亡风险降低82%（DFS HR =0.20 在全球人群中，疾病复发或死亡风险降低 80%）[中位 DFS：奥希替尼与安慰剂相比未达到 (NR) 24. 9 个月]。

图3.研究中国亚组次要终点：IB-IIIA期患者的DFS数据

值得一提的是，与全球队列相比，中国亚组包含更多的IB人群（43% vs. 32%），这也更接近中国目前的临床情况。与其他一二代相比，EGFR-TKI等辅助治疗的研究均未纳入IB期，中国亚组的研究结果无疑具有显着意义，填补了我国临床证据空白。中国IB期患者的辅助靶向治疗。这也是第一个高质量证据表明辅助靶向治疗具有显着益处。

总结

EGFR突变靶向治疗肺癌的发展势头依然迅猛。 EGFR-TKI一线治疗已成为大势所趋。在选择治疗方案时，临床医生需要从循证医学证据和权威指南出发，综合考虑药物可获得性等因素，选择对患者最有益的药物。奥希替尼在一线治疗和整个EGFR突变靶向治疗中的深度“积累”，将是其成为首选一线方案的重要保障。

专家简介

吴国明教授

主任医师、医学博士、博士生导师

参考资料：

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*截至 2022 年 5 月 5 日