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ROMIDEPSIN是美国FDA批准的治疗癌症的药物?

发布日期:2022-09-22 浏览次数:93

  雄性SHANK3基因杂合型小鼠(SHANK3基因C端缺失)表现出明显的社交障碍和刻板行为,这些行为问题可归因于前额皮层锥体神经元中N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, NMDAR)功能缺失和因肌动蛋白异常调节所导致的突触传递受阻。

  组蛋白脱乙酰酶蛋白家族(histone deacetylase (HDAC) family proteins, HDACs)使组蛋白更紧密地包裹DNA,通常通过浓缩染色质结构导致基因表达沉默。HDACs在认知过程中发挥重要作用,组蛋白乙酰化的改变和转录功能障碍与精神障碍有关。但是,HDAC靶向药物在孤独症模型中的功效是未知的。基于此,研究者发现一种高效的Ⅰ类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂罗米地辛(Romidepsin),用其治疗SHANK3缺陷小鼠3天,能有效改善小鼠社交障碍,效果长达21天。同时,研究者对该药物的作用机制进行了研究。罗米地辛目前是美国FDA批准的一种用于治疗癌症药物。

  研究方法

  研究采用两种动物模型:

  1、SHANK3基因C端(外显子21)缺失小鼠(Shank3+/ΔC):杂合型雄性小鼠(因该基因型雌性小鼠不表现出孤独症样社交障碍,故不纳入研究)

  2、SHANK3基因N端(外显子4-9)缺失小鼠(Shank3e4-9):纯合型基因突变小鼠(雄性和雌性小鼠均表型出典型孤独症样社交障碍,均纳入研究)

  两种动物模型均随机分为两组,一组给予罗米地辛,一组给予等量生理盐水。研究者单盲。

  3、两种SHANK3基因缺陷小鼠所得结果相似。

  研究结果

  1、罗米地辛改善小鼠社交障碍

  低剂量罗米地辛(0.25mg/kg, 0.75mg/m2)治疗SHANK3基因缺陷小鼠3天,每日一次。

  短时间低剂量(3天)罗米地辛治疗SHANK3基因缺陷小鼠,可以长时间持续缓解小鼠的社交障碍,且这种作用是独特的。目前用于治疗精神疾病的药物,如氟西汀、氯氮平、丙戊酸、利培酮和阿立哌唑,均不能持久改善SHANK3基因缺陷小鼠模型的社交障碍。

  研究同时指出,罗米地辛治疗年轻小鼠(5-6周)的SHANK3基因缺陷小鼠效果明显,但对成年小鼠效果不佳。这也提示罗米地辛最有效的治疗时间是青春期之前,因这一阶段是社交和沟通技巧的关键发展期。

  行为学测试指出,罗米地辛对SHANK3基因缺陷小鼠的重复刻板行为没有明显改善。

  2、SHANK3基因缺陷模型中表观遗传畸变的分子机制及罗米地辛的作用机制

  SHANK3基因缺陷诱导突触处β-连环蛋白的核易位,使得大量的β-连环蛋白进入细胞核并在TCF-LEF组合元件的HDAC2启动子区域处聚集,使得HDAC2转录上调。抑制或者敲低HDAC2、或者敲低β-连环蛋白,都可以改善SHANK3缺陷小鼠的社交障碍。

  NMDA受体是一种与SHANK3相关的关键的突触蛋白,调控神经发育和认知过程的突触可塑性,与社交缺陷密切相关。SHANK3缺陷的小鼠经罗米地辛治疗后异常组蛋白乙酰化趋于正常,且提高了许多下游靶基因的表达,包括NMDAR亚基和肌动蛋白调节因子,使得前额皮质神经元中突触NMDAR和F-肌动蛋白的功能恢复。

  研究者同时对罗米地辛治疗后的SHANK3缺陷小鼠前额皮质全基因组表达进行了研究,结果显示,罗米地辛能提高许多基因的表达,这些基因与神经元的信号传导过程密切相关,这也可能是罗米地辛对SHANK3缺陷小鼠行为改善的原因之一。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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