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venetoclax维奈托克 停药,维奈托克 阿扎胞苷 深度缓解

发布日期:2022-09-22 浏览次数:48

  使用维奈妥拉(Venetoclax)联合阿扎胞苷治疗AML老年患者,可实现深度持久的缓解,效果优于常规治疗,这样良好的临床效果归因于该联合疗法可靶向白血病干细胞。对接受维奈妥拉和阿扎胞苷联合治疗患者的白血病干细胞进行分析显示,这两种药物联合使用干扰了三羧酸循环,抑制了电子传输链复合体II.这样的代谢干扰造成了对线粒体氧化磷酸化的抑制,从而可以有效以及选择性地靶向白血病干细胞。相关研究表明通过破坏驱动能量代谢的代谢机制,根除AML患者的白血病干细胞,可在具有历史性不良结果的患者人群中实现有希望的临床治疗结果。

  BCL-2是蛋白BCL-2家族的抗凋亡成员,其在白血病干细胞中过表达,临床前研究表明针对BCL-2的靶向治疗可杀伤白血病干细胞。以前的研究工作表明,白血病干细胞非常依赖于氧化磷酸化。对BCL-2抑制作用会阻碍氧化磷酸化过程,这表明对BCL-2抑制作用可能抑制AML患者的白血病干细胞。维奈妥拉可选择性抑制BCL-2,临床前试验显示了其对AML的抑制活性,在对复发或难治患者的单药临床试验也显示抑制效果。采用维奈妥拉与阿扎胞苷联合治疗患者的CR/CRi率为85%,而接受其他疗法的患者仅为51%,维奈妥拉与阿扎胞苷联用患者的中位总生存期也优于其他疗法患者。

  使用该联用方案后,通过检查患者的外周血,发现其外周血幼稚细胞迅速减少,仅24h即可明显减少,治疗后六天内可完全根除,肿瘤负荷也显著且迅速地减少。

  重要的是,CD34+、CD38-、Lin-、CD123+等表型定义的白血病干细胞也被快速根除。相比之下,对接受标准化疗治疗的患者的分析显示出截然不同的结果,在治疗的前四天中幼稚细胞未见明显减少。相对于非恶性细胞,维奈妥拉与阿扎胞苷联合治疗方案对恶性细胞显示出高度特异性。用联合方案治疗四天后,如CD3+、CD7+或CD19+等正常造血谱系亚群并没有减少。

  对治疗初始阶段被靶向细胞的分子特征进行单细胞RNA-seq分析,发现正常造血干细胞没有变化,而幼稚细胞则迅速消失。通过基因集富集分析比较了白血病细胞和正常细胞在治疗前后的总体表达变化,结果表明被维奈妥拉和阿扎胞苷联用消除的细胞显著表达了在原代人白血病干细胞上所识别到的分子特征。相关发现表明使用维奈妥拉和阿扎胞苷联用方案优先靶向原始AML细胞。值得注意的是,对使用维奈妥拉和阿扎胞苷处理6小时后分离出的低ROS样本进行RNA-seq分析表明,与氧化磷酸化有关的通路被强烈下调。这是一个重要发现,因为氧化磷酸化对白血病干细胞的维持和生存至关重要。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:维奈妥拉/维奈托克(VENETOCLAX)对应不同癌种的用法用量

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