美国癌症研究协会亚特兰大举办肺癌的临床试验结果闪耀全场！

这些天，美国癌症研究协会（AACR）的年会正在亚特兰大举行。期间，一场肺癌临床试验的结果在全场大放异彩！科学家们发现，通过使用 和 的组合，以前对多种肺癌药物产生耐药性的患者出现了令人鼓舞的缓解。值得一提的是，沃利替尼是中国“智造”的广谱抗癌药。它由和记黄埔设计发现，与世界知名制药公司阿斯利康联合开发。不少医药界人士看好它可以成为具有新机制的抗癌药物。

肺癌——中国患者的第一杀手

根据世界卫生组织 2018 年的一份报告，全球每年估计有 1810 万新癌症病例和 960 万例死亡。其中，肺癌是世界上发病率和死亡率最高的癌症。中国作为人口大国，也是癌症发病率高的国家——全球每新增100名癌症患者，就有21名是中国人。据估计，中国平均每分钟有7人患癌，5人死于癌症。其中，肺癌也是我国发病率和死亡率最高的癌症。

▲EGFR信号通路示意图（图片来源：ay.png：作品：[]）

在中国和整个东亚，许多肺癌患者携带 EGFR 突变。作为生长因子的受体，这种突变继续激活其下游通路，促使细胞开始不受控制的增殖，从而导致癌症。因此，在肺癌的治疗中，许多研究人员将EGFR作为重要的靶点。

多年来，针对这一目标，开发了一类称为 EGFR TKI 的抑制剂，它“关闭”EGFR 的信号通路并防止细胞不受控制的增殖。然而，狡猾的癌细胞可以进化出多种新的突变，从而产生耐药性并使治疗无效。已经开发了几代新药来对抗这些突变。目前，靶向EGFR突变的肺癌药物已经进展到第三代，而阿斯利康带来的奥希替尼就是其中最为知名的案例之一。尽管该药物取得了巨大的成功，但肺癌的耐药性问题并未得到根除。原因很简单，癌细胞总是想方设法绕过药物治疗。其中，MET通路是它们的逃逸方式之一。

▲本次研究的主要记者之一，V.教授（图片来源：哈佛医学院）

“早在十多年前，我们就知道对某些 EGFR TKI 抑制剂的耐药是由 MET 通路的激活引起的。” 五、哈佛医学院副教授，麻省总医院早期癌症检测创新中心主任。评论道。据估计，对第一代和第二代 EGFR TKI 产生耐药性的患者中约有 5%-10% 存在 MET 异常扩增。在接受第三代 EGFR TKI 的患者中，这一数字上升到 25%。

可以想象，如果能在抑制EGFR突变的同时抑制MET通路，有望解决肺癌耐药问题。

寻找 MET 通路抑制剂

新药研发人员自然也想到了这一点。然而，过去一些针对EGFR和MET的联合疗法在临床试验中并没有成功。研究人员将此归因于两个原因，一个是没有找到合适的药物组合，另一个是没有选择合适的患者。

▲ 萨沃替尼的分子结构式（图片来源：Ed()[]）

萨沃替尼就是在此背景下开发的一种在研新药分子。在最初的体外实验中，研究人员分析了来自实体和血液肿瘤的 900 多个细胞系。分析表明，作为一种高效的c-MET抑制剂，可以显着抑制c-MET基因扩增或c-MET蛋白过表达等c-MET信号通路异常的肿瘤细胞株。这也在胃癌和肺癌的异种移植模型中得到证实。

基于这些早期临床试验显示的潜力，阿斯利康与和记黄埔于2011年12月21日达成临床合作协议，共同推进该新药的全球开发。和记黄埔高级副总裁吴振平博士指出，这是国内首个由跨国公司引进并走出国门的国产创新药。三个月后，萨沃替尼也正式进入1期临床试验。迄今为止，全球已有21项使用萨沃替尼的临床试验（包括封闭试验），包括单药治疗和联合治疗，癌症类型包括非小细胞肺癌、胃癌、肾细胞癌，以及各种实体瘤，如前列腺癌，可谓广谱。

▲萨沃利替尼相关临床试验（图片来源：和记黄埔官网；点击图片可查看大图）

2014年，阿斯利康启动了一项临床试验，寻找与奥希替尼联合治疗的药物，而萨沃替尼也是几个与之形成联合的候选分子之一。正是这项研究在今年的 AACR 大会上大放异彩。

肺癌患者的新希望

如前所述，以往联合治疗失败的潜在原因有两个，一是药物的选择，二是患者的选择。萨沃利替尼研制成功后，解决了第一个重大问题。在第二个主要问题上，研究人员严格限制了入组肺癌患者的数量。它们不仅需要携带 EGFR 突变，它们的耐药性还必须由 MET 途径驱动。研究人员认为，只有在合适的患者群体中，我们才能准确评估联合疗法的效果。

接下来是具体的测试分析部分。在这项 1b 期临床试验中，患者被分为两个亚组。第一个亚组中先前接受过第一代或第二代 EGFR TKI 治疗的 46 名患者的客观缓解率 (ORR) 为 52%。先前接受过第三代 EGFR TKI 的 43 名患者的第二个亚组的客观缓解率为 28%。

▲本次公布的临床数据（制图：学术经纬度；点击图片查看大图）

除了整体缓解外，这种联合疗法最常见的副作用是恶心、腹泻以及淋巴细胞和血小板计数减少。总的来说，这种疗法的耐受性是可控的。此外，4例患者在临床试验期间死亡，其中3例死亡与药物本身无关，1例死亡原因有待进一步证实。

和记黄埔首席执行官霍格先生指出，由于本次试验的筛选条件苛刻，很多患者在入组时已经接受了多轮化疗，身体非常虚弱。能够在这些患者群体中获得积极的数据表明这种联合治疗有多么困难。

尽管这些结果来自较早的试验，但研究人员指出，这是我们第一次看到 MET 通路抑制剂与 EGFR TKI 联合使用时对该患者群体有益。“目前对这一患者群体的主要治疗方法是化疗，”教授说。“这一发现还强调了在靶向治疗研究中仔细选择患者的价值。”

后记

去年，和记黄埔的创新抗癌药呋喹替尼获国家食品药品监督管理总局批准用于治疗结直肠癌。这也是国内首个发现和开发并无条件获批治疗主流癌症的新型抗癌药。药明康德旗下的和泉药业和金石药业也有幸协助合作伙伴进行工艺优化、工艺验证和上市审批，以及整个1-3期的临床研究服务。萨沃利替尼近期的潜在临床结果表明，继呋喹替尼之后，萨沃利替尼有望成为中国发现的又一创新抗癌药，造福全球癌症患者。如果获得批准，它也有望成为世界上第一个 c-MET 抑制剂。

我们期待着沃利替尼在后续临床试验中的顺利进行，尽快听到更多的好消息！